精氨酸类似物与神经纤毛蛋白 - 1（NRP1）结合的结构与能量解析：探索抗癌新靶点

为探究精氨酸（Arg）及其类似物对神经纤毛蛋白 - 1（NRP1）信号通路的影响，研究人员开展了分子对接、分子动力学（MD）模拟及密度泛函理论（DFT）计算研究。结果发现 L - /D - Agd 和 L - /D - Agn 与 NRP1 的结合亲和力强于对照。这为癌症抑制研究提供了新方向。

　　神经纤毛蛋白 - 1（Neuropilin - 1，NRP1）是一种跨膜糖蛋白，能与众多配体结合，其中包括刺激血管生成的血管内皮生长因子 A（Vascular Endothelial Growth Factor A，VEGFA）。临床前试验表明，抑制 NRP1 可通过抑制血管生成来阻断肿瘤细胞增殖、减缓肿瘤生长，因此 VEGFA/NRP1 信号通路是抑制癌症的潜在靶点。

由于精氨酸（Arginine，Arg）能调节营养响应性雷帕霉素信号通路（该通路又调控细胞生长和代谢），研究人员选择了 Arg 以及 L - 和 D - Arg 的简单结构类似物，通过计算机模拟研究这些配体对 NRP1 信号通路在结构和能量方面的影响。

研究人员首先评估了 AutoDock Vina1.1.2 软件的性能，基于现有实验数据预测 Arg 类似物与 NRP1 的结合模式。随后进行了 100 ns 的分子对接和分子动力学（Molecular Dynamics，MD）模拟，以检测 Arg 类似物与 NRP1 的结合能力。利用分子力学 / 广义玻恩表面积（Molecular Mechanics/Generalized Born Surface Area，MM/GBSA）方法评估了类似物 - NRP1 复合物的结合亲和力（ΔG_binding）。

结果显示，L - /D - Agd - NRP1 和 L - /D - Agn - NRP1 复合物的结合亲和力高于共结晶的 L - 高精氨酸配体（计算值为–31.2 kcal?mol^?1），其 ΔG_binding值分别为–40.5/–40.6 kcal?mol^?1和–40.0/–36.2 kcal?mol^?1。研究人员进一步对 L - /D - Agd 和 L - /D - Agn 进行了结构和能量分析，并通过量子力学计算验证了对接计算和 MD 模拟的结果。