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肺部疾病是全球范围内导致死亡和发病的重要原因，为解决现有模型无法精准模拟人类肺部的问题，研究人员开展虚拟人类肺建模研究。他们整合多学科方法，构建出多种模型。这为深入理解肺部疾病、开发新疗法提供了有力支持。
在全球范围内，肺部疾病如同隐藏在暗处的杀手，时刻威胁着人类的健康。慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺癌、急性下呼吸道感染等疾病，在 2019 年就夺走了超过 800 万人的生命，成为导致死亡的主要原因之一。随着这些疾病的患病率不断上升，全球医疗支出也在持续增加，从 2019 年的 8.5 万亿美元（占全球 GDP 的 9.8%）增长到 2021 年的 9.8 万亿美元（占全球 GDP 的 10.3%） 。
在临床治疗中，现有的疾病管理策略往往只是 “头痛医头，脚痛医脚”。对于一些严重的肺部疾病患者，机械通气、肺移植等手段虽然能在一定程度上缓解病情，但这些方法不仅成本高昂，而且还面临着供体不足等问题。更关键的是，由于我们对肺部疾病的发病机制了解有限，导致现有的治疗方案难以从根本上解决问题。
为了打破这一困境，来自加拿大多伦多儿童医院发育、干细胞和癌症生物学项目（Program in Developmental, Stem cell and Cancer Biology, Hospital for Sick Children）、多伦多大学等机构的研究人员，踏上了探索虚拟人类肺模型构建的征程。他们的研究成果发表在《npj Systems Biology and Applications》上，为肺部疾病的研究和治疗带来了新的希望。
研究人员在开展研究时，运用了多种关键技术方法。在细胞模型构建方面，利用人多能干细胞（hPSCs）的自我更新和分化能力，诱导生成多种肺部细胞类型 。同时，借助高通量下一代测序技术（omics），在单细胞分辨率下分析细胞的转录组和表观基因组状态，获取大量数据 。此外，还运用数学和计算模型，整合多方面信息来模拟肺部的结构和功能 。
肺部的基本结构与细胞类型
肺部就像一座精密的工厂，有着独特的结构和分工明确的 “工人”—— 细胞。从近端到远端，肺部可分为近端传导区和远端呼吸区。近端传导区负责湿润空气、清除病原体，而远端呼吸区则承担着气体交换的重任。在肺泡中，氧气和二氧化碳在这里进行 “交接”，维持着人体的正常运转。
肺部细胞主要分为上皮细胞、间充质细胞、内皮细胞和免疫细胞四大类。上皮细胞是抵御病原体的第一道防线，不同位置的上皮细胞功能各异。比如，气道上皮的基底细胞能在损伤时分化修复上皮；肺泡上皮中的 I 型肺细胞（AT1） 形态极薄，有利于气体交换，而 II 型肺细胞（AT2） 能产生表面活性物质，调节肺的表面张力 。间充质细胞为上皮细胞提供生长信号和营养物质；内皮细胞协助气体交换；免疫细胞则守护着肺部，抵御病原体的入侵。
人类体外肺模型
以往，小鼠模型是研究肺部发育的重要工具，但由于人类和小鼠肺部形态存在差异，小鼠模型无法完全模拟人类肺部的真实情况。因此，研究人员开发了多种体外肺模型。
二维（2D）细胞培养模型能研究肺部细胞的基本功能，但它缺乏细胞间的相互作用和生物物理信号。三维（3D）模型如 “类器官”，利用干细胞的自组织能力形成 3D 结构，可研究分支形态发生等过程 ，但它缺少内皮细胞、免疫细胞等关键成分。肺外植体模型能保留肺部的细胞组成和组织结构，但培养时间有限。新兴的肺芯片微流控设备则引入动态流，模拟生理环境，为肺部研究带来了新的思路。
人类计算机模拟肺模型
数字孪生模型的构建离不开计算机模拟。研究人员通过整合生物物理学、生物力学、生理学等多学科知识，结合单细胞基因组学、医学成像等大数据，构建出多种肺部模型。
在研究肺部的力学特性时，运用弹簧模型、微机械模型等进行模拟 。通过模拟细胞应变，发现胎儿呼吸和出生后的细胞应变会影响 AT1 和 AT2 细胞的分化 。在宏观层面，利用医学成像数据构建计算网格，模拟气流和药物颗粒沉积，为药物递送系统的开发提供依据 。同时，通过基因调控网络（GRNs） 研究基因间的相互作用，探索肺部发育和疾病的机制。
虚拟人类发展联盟（Virtual Human Development Consortium）
虚拟人类发展联盟（VHD）致力于推动人类胚胎发育的研究。其中，VHD - Lung 小组专注于预测肺部在多个分辨率下的细胞、机械和生理功能 。他们利用实验模型得出的规则和算法，结合新的数据和技术，构建最先进的虚拟肺模型，以研究肺部发育、疾病和治疗干预的影响。
研究人员通过多学科融合的研究，构建了多种肺部模型，为深入了解肺部发育和疾病机制提供了有力的工具。这些模型有助于预测治疗结果，指导临床决策，特别是对于罕见病和急性疾病的研究具有重要意义 。同时，虚拟人类肺模型的构建也为其他器官的虚拟模型研究提供了借鉴，有望推动整个生命科学和医学领域的发展。未来，随着技术的不断进步，这些模型将更加精准，为人类健康事业做出更大的贡献。
