综述：肾细胞癌代谢重编程的发病机制及治疗意义

这篇综述系统阐述了肾细胞癌(RCC)中代谢重编程的核心作用，重点解析了VHL/HIF轴突变、mTOR通路失调和表观遗传修饰如何重塑葡萄糖代谢(Warburg效应)、脂质合成和氨基酸分解代谢。文章创新性提出空间代谢分区假说，并评估靶向限速酶(如GLS1、PFKFB4)的抑制剂与PD-1阻断的协同效应，为克服治疗耐药性提供了多组学整合的精准治疗路线图。

　　

代谢重编程在恶性肿瘤中的机制重塑

代谢重编程已成为恶性肿瘤的标志性特征，通过动态调整营养获取途径，使癌细胞在微环境压力下维持增殖。这一过程超越了经典的Warburg效应，涵盖脂质合成、谷氨酰胺营养缺陷型代谢以及微环境驱动的代谢可塑性。mTOR通路作为代谢枢纽，通过SREBP-1介导的脂肪酸生成和AMPK驱动的脂质氧化抑制，创造促合成代谢状态。TP53和Myc等关键调控因子通过调节OXPHOS效率和全局上调分解代谢基因，进一步锁定肿瘤的代谢依赖性。

代谢重编程对肿瘤发生发展的影响

在肾细胞癌(RCC)中，代谢重编程通过双重机制驱动恶性进展：一方面，HIF-2α/PDK-PDH轴将葡萄糖代谢从线粒体氧化重定向至有氧糖酵解，形成乳酸富集的酸性微环境；另一方面，FBP1表观遗传沉默通过破坏FBP1-PRC2反馈环强化糖酵解依赖。单细胞分析揭示DEPDC1通过AKT/mTOR信号激活HIF1α，赋予酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药性。线粒体代谢中，CA9过表达和NDUFA4L2驱动的复合体I缺陷迫使细胞依赖谷氨酰胺衍生的α-酮戊二酸进行还原性羧化，而二氯乙酸(DCA)通过抑制PDK可恢复VHL缺陷型ccRCC的氧化磷酸化。

肾细胞癌中的代谢特征

ccRCC展现出独特的脂肪细胞样表型，由AnxA3亚型转换驱动的脂滴(LD)生物发生所介导。MUC1过表达通过上调FASN协调Warburg代谢，其可溶性形式CA15-3成为独立预后标志物。HIF-2α/PLIN2轴通过稳定LDs抵抗内质网应激，而CPT1A下调导致的线粒体脂肪酸氧化缺陷形成代谢脆弱性。氨基酸代谢方面，MIR4435-2HG/STAT1/GLS1轴在FH缺陷型RCC中驱动谷氨酰胺成瘾，IL-23-Treg免疫抑制轴则与局部谷氨酸耗竭密切相关。

肿瘤微环境中的代谢-免疫串扰

ccRCC微环境中，CD8⁺ T细胞功能受miR-29b/miR-198介导的JAK3抑制而受损，色氨酸代谢产物犬尿氨酸通过AhR信号促进Treg扩增。Pentraxin-3(PTX3)激活经典补体途径的同时上调CD59形成免疫逃逸，而贝伐珠单抗可通过耗竭CD68⁺巨噬细胞破坏促血管因子释放。空间代谢分析显示，假缺氧生态位通过乳酸穿梭和胆固醇外排创建促血管生成微域，这种代谢异质性提示需结合功能代谢组学进行精准靶向。

代谢靶向治疗的临床转化挑战

尽管mTOR抑制剂(如依维莫司)在TSC1/2突变型肿瘤中显示临床获益，但AGC激酶的代偿激活限制其疗效。新型策略如PFKFB4抑制剂通过NCOA3磷酸化调控戊糖磷酸途径(PPP)，可逆转舒尼替尼耐药。联合治疗中，HIF-2α拮抗剂belzutifan与LDH-A抑制剂的客观缓解率达45%，而谷氨酰胺酶抑制剂CB-839与卡博替尼联用可破坏TSC1/2突变型肿瘤的NADPH再生。未来需整合超极化¹³C-丙酮酸MRI等动态监测技术，克服肿瘤代谢可塑性带来的治疗抵抗。

未来发展方向

破解RCC代谢异质性需要将单细胞代谢组学与空间转录组学结合，揭示肿瘤特异性脆弱靶点。靶向CAFs脂质代谢或内皮细胞谷氨酰胺摄取的联合策略，可能增强免疫检查点抑制剂疗效。循环2-羟基戊二酸等液体活检标志物的验证，将推动代谢分层治疗进入临床实践。最终，通过多组学引导的代谢干预，有望改写RCC这种"代谢疾病"的治疗范式。