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胶质母细胞瘤（GBM）治疗面临诸多挑战，如血脑屏障（BBB）阻碍药物递送、胶质瘤起始细胞（GICs）耐药等。研究人员开展双酶激活诊疗纳米颗粒用于 GBM 影像引导治疗的研究，发现联合疗法可增强疗效，这为 GBM 治疗提供了新策略。
在肿瘤治疗的战场上，胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）可谓是一颗难啃的 “硬骨头”。它是儿童和年轻人中最常见的恶性脑肿瘤，患者的平均存活时间仅 15 个月。这背后的 “元凶” 众多，胶质瘤起始细胞（Glioma initiating cells，GICs）对传统化疗耐药，持续推动肿瘤生长；而血脑屏障（Blood - Brain Barrier，BBB）则像一道坚固的防线，限制治疗药物进入大脑，使得针对 GICs 的有效治疗困难重重。此前的治疗手段，如聚焦超声、直接对流增强药物递送等，虽能尝试突破障碍，但却伴随着损伤正常脑组织、引发炎症等副作用。为了攻克这些难题，来自斯坦福大学等机构的研究人员开启了一场意义非凡的探索之旅。
他们的研究聚焦于双酶激活的诊疗纳米颗粒（Theranostic nanoparticles，TNPs）用于 GBM 的影像引导治疗。研究人员开发了两种肿瘤酶激活的诊疗纳米探针：TNP - MMP - 14 和 TNP - Cat - B。前者可被在 GBM 中高表达的膜结合金属蛋白酶 MMP - 14 激活，释放血管破坏剂，打破肿瘤血脑屏障；后者则能被同样在 GBM 中过表达的组织蛋白酶 B（Cathepsin B，Cat - B）激活，释放有效靶向 GBM 癌细胞和 GICs 的药物。研究人员推测，联合使用这两种 TNPs，有望克服药物递送障碍，提高治疗效果。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 GBM 的治疗带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，通过细胞活力检测（如 Cell Titer Blue assay kit）评估不同处理对 GBM39 细胞活力的影响；利用免疫细胞化学染色（Immunocytochemistry staining）和逆转录聚合酶链反应（RT - PCR）检测 MMP - 14 和 Cat - B 的表达。动物实验中，构建 GBM39 细胞的裸鼠原位移植瘤模型，运用生物发光成像（Bioluminescent imaging，BLI）监测肿瘤生长，使用磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）评估治疗效果，并通过组织学分析（如 Prussian blue 染色、免疫荧光染色等）探究肿瘤变化。
研究结果如下：
- 纳米颗粒的表征：TNP - MMP - 14 和 TNP - Cat - B 与原始铁氧磁体相比，水动力直径、zeta 电位和弛豫率等有所不同，且在生理条件下稳定性良好。
- 体外治疗效果：Cell Titer Blue 检测显示，TNP - Cat - B、TNP - MMP - 14 单独处理 GBM39 细胞均可降低细胞活力，联合处理效果更显著，表现出潜在的协同效应。
- 肿瘤特征分析：免疫荧光和 RT - PCR 结果表明，GBM39 肿瘤组织中 MMP - 14 和 Cat - B 的表达显著高于正常脑组织和 SVG p12 细胞系。
- 体内成像结果：BLI 显示，联合治疗组肿瘤通量在治疗后显著降低，而单药治疗组和对照组无明显下降或反而上升；MRI 结果显示，联合治疗组肿瘤 T2* 弛豫时间显著缩短，肿瘤体积减小，优于单药治疗组和对照组。
- 组织学评估：Prussian blue 染色发现联合治疗组肿瘤铁摄取增加；免疫荧光染色显示联合治疗组肿瘤中活性 caspase - 3 表达增加、CD31 血管染色减少、CD133 阳性染色降低，表明联合治疗促进肿瘤细胞凋亡、减少肿瘤血管生成和 GICs 数量。
- 荧光显微镜观察：证实 FITC 标记的 TNP - MMP - 14 在肿瘤组织中的分布和清除情况。
- 毒性研究：H&E 染色显示治疗对肝、心、脾、肾和肺等器官无明显毒性。
研究结论和讨论部分意义重大。研究证实 MRI 可用于评估和比较不同诊疗疗法的疗效，TNP - MMP - 14 和 TNP - Cat - B 联合疗法在破坏肿瘤血管屏障和消除 GICs 方面具有协同作用，显著提高了治疗效果。与基于放射性示踪剂的药物追踪技术相比，基于 MRI 的 TNP 追踪技术具有无电离辐射、可与临床方案无缝集成等优势。不过，该研究也存在一定局限性，如仅研究了一种肿瘤类型，未测试 TNP - MMP - 14 单药治疗，联合治疗的时间间隔和剂量等还需进一步探索。但总体而言，这项研究为 GBM 的治疗提供了新的策略和思路，其双酶激活的诊疗策略对其他过表达 MMP - 14 和 Cat - B 的肿瘤治疗也具有潜在的借鉴意义，有望推动肿瘤治疗领域的进一步发展。
