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在视神经炎（ON）等视网膜神经退行性疾病中，视网膜神经节细胞（RGC）受损和视神经退化导致不可逆失明。研究人员针对此开展 SIRT1 疗法研究。结果发现 SIRT1 可平衡线粒体生物发生和自噬，保护 RGCs。这为视神经炎治疗提供新方向。
在眼科领域，视神经炎等视网膜神经退行性疾病一直是困扰医学界的难题。这些疾病以视网膜神经节细胞（RGC）的损失和视神经退化为特征，最终导致不可逆的失明。目前，针对这类疾病，尚无有效的治愈方法。炎症、氧化应激增加、神经元生存因子减少等多种因素都参与了这一病变过程，但人们对于能够有效治疗这些疾病的靶点和基因调控网络仍知之甚少。
在这样的背景下，宾夕法尼亚大学的研究人员开展了一项关于 SIRT1 疗法的研究。SIRT1 是一种 NAD+依赖的去乙酰化酶，此前研究表明它在多种神经退行性疾病中具有潜在的治疗作用。研究人员希望通过探究 SIRT1 疗法对视网膜神经退行性病变的影响，找到新的治疗靶点和干预措施。
研究人员利用实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型，该模型可模拟视神经炎的轴突和神经元损伤特征。通过对 SIRT1 基因敲入小鼠和野生型小鼠进行研究，对比在 RGCs 中靶向腺相关病毒（AAV）介导的 SIRT1 表达前后的差异。研究发现，EAE 小鼠视网膜中上调的基因涉及炎症、免疫反应、细胞凋亡和线粒体周转等过程。而 SIRT1 过表达能上调非线粒体基因如 Ecel1 的表达，下调由 EAE 单独上调的自噬相关基因（如 Atg2b、Arifip1）的表达。这表明 SIRT1 至少部分通过平衡线粒体生物发生和自噬，以及增强线粒体自我修复，来维持 RGCs 的生物能量能力，从而发挥神经保护作用。
这项研究的意义重大，它揭示了 SIRT1 在视网膜神经退行性病变中的重要作用机制，为视神经炎等疾病的治疗提供了新的理论依据和潜在的治疗靶点。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：一是使用 EAE 小鼠模型，通过免疫接种髓鞘少突胶质细胞糖蛋白肽（MOG35 - 55）诱导疾病发生；二是采用 RNA 测序技术，分析不同处理组小鼠视网膜的转录组变化，筛选差异表达基因；三是利用定量实时 PCR（qRT - PCR）技术，对 RNA 测序结果进行验证，检测特定基因的表达水平。
研究结果主要分为以下几个部分：
- EAE 小鼠视网膜的转录组变化：通过对 EAE 小鼠和对照组小鼠视网膜的 RNA 测序分析，发现 EAE 小鼠视网膜中炎症、免疫反应、细胞凋亡等相关基因显著上调，同时线粒体相关基因也发生明显变化，提示线粒体功能异常在 EAE 诱导的视网膜病变中起重要作用。
- WT 和 SIRT1 KI 小鼠视网膜在 EAE 后的转录组变化：研究发现 SIRT1 基因敲入小鼠（SIRT1 KI）在 EAE 后，其视网膜转录组中 SIRT1 靶向基因表达增加，并且与野生型（WT）EAE 小鼠相比，炎症、凋亡相关基因表达减少，线粒体相关基因表达改变，表明 SIRT1 过表达可调节视网膜基因表达，减轻 EAE 的损伤。
- AAV 介导的 SIRT1 在 EAE 小鼠 RGCs 中的选择性表达相关转录组变化：利用 AAV 载体将 SIRT1 靶向表达于 RGCs，结果显示这种靶向表达可引起视网膜转录组的变化，包括与线粒体周转相关基因的表达改变，进一步证实 SIRT1 在 RGCs 中的作用。
研究结论表明，SIRT1 过表达可调节与线粒体周转相关基因的表达，维持线粒体质量，从而对视网膜神经退行性病变起到保护作用。在讨论部分，研究人员进一步探讨了 SIRT1 在调节线粒体功能中的复杂机制，以及其在神经保护中的潜在应用前景。这一研究为深入理解视网膜神经退行性疾病的发病机制和开发新的治疗策略提供了重要的理论基础，有望为未来视神经炎等疾病的治疗带来新的突破。
