揭秘透明细胞肾细胞癌进展新机制：黏附 - 悬浮转变因子的关键作用

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）预后差，转移机制不明。研究人员开展了黏附 - 悬浮转变（AST）因子在 ccRCC 中作用的研究。发现 AST 因子可用于风险分层和预后预测，确定 SPIB-SAA1-AKT 通路促进转移，为临床治疗提供新思路。

　　在癌症的复杂世界里，肾细胞癌（RCC）一直是威胁人类健康的重要杀手，其中透明细胞肾细胞癌（ccRCC）又占据了肾恶性肿瘤的 80%。ccRCC 具有高血管化的特点，这使得癌细胞很容易通过血液转移到肺部、肝脏和骨骼等器官。在初次诊断时，就有 25 - 30% 的患者出现了转移。由于 ccRCC 对传统放化疗有抗性，分子靶向治疗和免疫治疗虽成为晚期肾癌的主要治疗方法，但部分患者依旧耐药，整体预后不佳，给社会带来沉重负担。因此，探索 ccRCC 的转移机制并开发有效的干预疗法迫在眉睫。

为了解开 ccRCC 转移的谜团，天津医科大学第二医院的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于一种新兴的生物学过程 —— 黏附 - 悬浮转变（AST），此前 AST 在 ccRCC 进展中的作用尚未被充分探索。研究人员全面调查了 20 个 AST 因子在泛癌水平的情况，最终发现 AST 因子在 ccRCC 的发展中起着至关重要的作用，还确定了 SPIB-SAA₁-AKT 通路是 AST 因子促进 ccRCC 转移的潜在机制之一，该研究成果发表在《Scientific Reports》上。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。数据方面，从 TCGA 官网、ArrayExpress 数据库和 NIHMS1611472 数据集获取转录组和临床预后数据。分析方法上，利用多种算法进行泛癌分析、分子亚型分类、免疫相关分析和药物敏感性分析，还通过 LASSO 回归算法构建预后模型，并使用多种实验技术如 CUT&RUN-qPCR、Western blotting 等进行验证。

研究结果主要如下：

• AST 因子的泛癌特征：研究人员对 20 个 AST 因子在多种人类肿瘤中的拷贝数变异（CNV）、单核苷酸变异（SNV）、甲基化模式和表达模式进行分析。发现不同肿瘤中 AST 因子的变异和表达情况差异显著，如在 ACC、KIRC 和 UCS 中，部分 AST 因子存在较多的 CNV 扩增突变；在 HNSC 和 MESO 中，缺失 CNV 突变频率较高。多数 AST 因子在肿瘤和正常组织中的表达也有明显差异，且其预后相关性因癌症类型而异。
• 基于 AST 因子的共识聚类分析：运用共识聚类算法，研究人员将 ccRCC 患者分为四个亚组。其中，cluster 2 患者多为低分期和低分级，总生存期（OS）显著延长。对 cluster 2 与其他三组的差异基因（DEGs）分析发现，SAA₁在 cluster 2 中显著低表达，可能是 AST 的下游靶点，且 cluster 2 中高表达的 DEGs 显著富集于细胞黏附相关通路。
• 免疫微环境与亚组的相关性：研究表明 AST 因子的 GSVA 评分与多种免疫细胞浸润水平显著相关。进一步分析发现，cluster 1 免疫细胞浸润最明显，cluster 2 内皮细胞浸润最高。不同亚组中免疫检查点基因（ICGs）的表达也存在差异，提示 AST 因子对 ccRCC 的免疫微环境有重要调节作用。
• 亚组间的药物敏感性分析：评估不同亚组的肿瘤干性后发现，四个亚组的干性水平存在显著差异，进而推测其耐药性也有所不同。通过估算 IC₅₀浓度值，发现 cluster 1 对多种化疗药物和部分靶向药物更敏感，不同亚组对不同药物的敏感性存在差异，这为指导 ccRCC 的靶向治疗提供了参考。
• AST 相关预后风险模型的开发与验证：基于 AST 因子构建的预后风险模型，经 10 折交叉验证确定了最佳参数。将患者分为高、低风险组后发现，高风险组患者的 OS 明显短于低风险组。该模型在独立队列和数据集的验证中表现良好，AUC 值较高，证明了其诊断效能。
• AST 因子促进 ccRCC 进展的潜在机制：对比高、低风险组的 DEGs，发现高风险组中 SAA₁显著上调。相关性分析表明，SAA₁与 SPIB 和 POU2F₂显著正相关，且 SPIB 可结合到 SAA₁启动子区域促进其转录。细胞实验证实，敲低 SAA₁可抑制 AKT 信号通路，增强 ccRCC 细胞黏附，减少悬浮细胞数量，降低 AST 效率。

研究结论表明，AST 因子对 ccRCC 的进展有着显著影响。研究人员建立的基于 AST 因子的风险预测模型，能更准确地预测 ccRCC 患者的生存期，为临床决策提供了新的参考。此外，确定的 SPIB-SAA₁-AKT 通路为进一步理解 ccRCC 的转移机制提供了方向，有助于开发更有效的靶向治疗策略。虽然该研究存在一定局限性，如数据来源于公开数据库且缺乏体内实验验证，但依旧为 ccRCC 的研究和治疗开辟了新的道路，为后续研究奠定了坚实基础。