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为探究双相情感障碍（BD）、重度抑郁症（MDD）和精神分裂症的分子机制，研究人员整合多种数据开展研究。结果发现 110 个核心基因，涉及昼夜节律、激素分泌等通路，且主要在兴奋性神经元表达。这为精神疾病分子分类及治疗提供方向。
在精神健康领域，双相情感障碍（BD）、重度抑郁症（MDD）和精神分裂症一直是困扰科学界的难题。这些疾病不仅严重影响患者的生活质量，还对社会造成巨大负担。尽管它们有着共同的遗传架构，但具体的分子机制却迷雾重重。传统的研究方法，如全基因组关联研究（GWASs）虽然能发现一些与疾病相关的遗传位点，可其预测诊断准确性有限，对疾病的深层机制揭示不足。而且，常见单核苷酸多态性（SNPs）的研究无法完全解释疾病的遗传性，罕见变异的作用逐渐受到关注。在基因表达研究方面，以往多集中在基因层面，忽略了外显子水平的细微变化，而外显子的变化对理解疾病机制可能至关重要。为了突破这些困境，来自德国亥姆霍兹中心、慕尼黑大学等多个研究机构的研究人员开展了一项深入研究，相关成果发表在《Translational Psychiatry》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，他们收集了大量的样本，主要队列（Dataset 1）包含 169 名 18 - 87 岁成年人的背外侧前额叶皮质（DLPFC）组织，涉及不同精神疾病患者和对照人群；Dataset 2 则由多个用于下游单核 RNA 测序（snRNA - seq）分析的人类死后大脑队列组成。接着，对样本进行基因表达分析，Dataset 1 使用外显子阵列，Dataset 2a 利用 10X Genomics Chromium 平台进行单核 RNA 测序。同时，对样本进行基因分型、插补和多基因风险评分（PRSs）计算。此外，还进行了差异表达分析、表达数量性状位点（eQTL）分析、外显子表达数量性状评分（eQT - Score）分析等多种数据分析方法。
在研究结果方面：
- 外显子水平基因表达与精神疾病诊断相关：研究人员对 169 名个体的死后 DLPFC 组织进行外显子阵列数据分析，发现基因水平未检测到显著差异表达基因，但转录本水平有 6 个基因差异表达，外显子水平有 2223 个基因差异表达。KEGG 通路分析显示，外显子水平差异表达基因涉及细胞 - 细胞相互作用、细胞运动和机体系统等通路。这表明外显子水平分析能捕捉到精神疾病病例中的分子改变，比基因水平分析更能发现细微变化。
- 常见变异与皮质基因表达变化相关且富集于精神疾病跨疾病 GWAS 特征：通过顺式 eQTL 分析，研究人员发现了大量基因、转录本和外显子水平的 eQTL。其中，外显子水平的 eQTL 数量最多，且许多外显子水平的 eQTL 基因在基因和转录本水平未被检测到。验证结果显示，研究得到的 eQTL 与先前研究有较高重叠，证明了其可靠性。此外，外显子水平的 eSNPs 在精神疾病 GWAS 风险变异中显著富集，这说明常见变异与精神疾病的遗传基础密切相关。
- 联合 SNP 效应影响皮质外显子表达：研究人员采用 PRS 分析计算遗传疾病风险，并结合外显子水平表达数据计算 eQT - Score。结果发现，与疾病诊断相关的外显子水平基因数量远多于仅基于诊断的分析，且联合 SNP 方法比单 SNP 方法效应量更大。这表明联合 SNP 效应能更全面地反映遗传疾病风险，为研究精神疾病的遗传机制提供了新视角。
- 罕见和常见变异共享跨诊断精神疾病风险：研究人员整合常见外显子水平 eSNP、联合 SNP 效应和罕见变异数据，确定了 110 个核心基因。KEGG 通路分析显示，这些核心基因在昼夜节律、皮质醇合成和分泌、多巴胺能突触等通路显著富集，还涉及多个激素相关通路。细胞类型特异性分析表明，核心基因在兴奋性神经元（2 - 6 层）显著富集。进一步分析发现，部分核心基因与多种精神疾病的 PRS 相关，如 GRIN2A 基因在患者中表达下调，且其特定外显子与疾病 PRS 相关。
研究结论和讨论部分表明，该研究全面地研究了人类大脑中外显子水平的基因表达，强调了其在精神疾病病理生理学中的重要性。通过整合转录组和遗传变异数据，发现了更多外显子水平的 eQTL，且这些 eQTL 与精神疾病的遗传风险相关。联合 SNP 效应分析为理解精神疾病的遗传基础提供了更深入的视角。此外，研究还发现罕见和常见变异共同影响精神疾病风险，核心基因涉及多个重要通路，在兴奋性神经元中富集。不过，研究也存在一些局限性，如样本队列组成偏向精神分裂症诊断，部分数据集样本量较小，分析时采用的 FDR < 0.1 的阈值相对宽松等。总体而言，该研究为精神疾病的研究开辟了新方向，有助于更深入地理解精神疾病的发病机制，为开发新的诊断工具和治疗策略提供了重要依据。
