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多发性骨髓瘤（MM）难以治愈且易复发。为寻找新疗法和生物标志物，研究人员用 1912 种小分子化合物对 47 种人骨髓瘤细胞系（HMCL）进行大规模筛选。发现多种潜在药物组合，该研究为 MM 治疗提供重要数据资源。
在血液肿瘤的领域中，多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种令人头疼的疾病。它作为一种由终末分化 B 细胞恶变而来的造血系统恶性肿瘤，在全球范围内 “肆虐”，发病率较高，是继白血病之后第二常见的血液系统恶性肿瘤 。尽管近年来治疗手段不断进步，患者平均生存期有所延长，但 MM 依旧是医学上的 “硬骨头”，无法彻底治愈，复发情况也很常见。这就像在黑暗中摸索，医学研究人员急需找到新的 “光明”，为患者带来治愈的希望。
为了打破这一困境，来自美国国立癌症研究所（National Cancer Institute）癌症生物学与遗传学实验室等机构的研究人员开展了一项大规模的研究。他们试图通过筛选小分子化合物，找到对 MM 有治疗效果的新型药物，并挖掘与治疗差异反应相关的生物标志物 。
研究人员用到了几个主要关键的技术方法。首先是细胞培养技术，对 47 种人骨髓瘤细胞系（HMCL）进行培养和鉴定；然后利用高通量筛选技术，用包含 1912 种化合物的文库对细胞系进行筛选；还运用了数据处理和分析技术，包括数据归一化、背景调整、剂量反应曲线拟合等，来处理和解读筛选得到的数据。
下面来看看具体的研究结果：
- 细胞系和化合物处理：人 MM 细胞在特定培养基中培养，用 1912 种小分子化合物在 11 种不同剂量下对 47 种 HMCL 进行筛选。部分细胞系的培养板因控制孔或边缘效应问题被排除，但保留了原始数据 。
- 数据处理和模型构建：对原始数据进行归一化和背景调整，以消除空间偏差。利用四参数对数逻辑剂量 - 反应模型对数据进行拟合，对于无法收敛的情况标记为 “NA” 。
- 平均行为分析：计算每个细胞系和剂量下的平均活力，生成平均反应曲线；同时计算每种药物的中位 AC50值，并绘制其分布直方图 。
- 药物组合筛选：通过分析，从 178 种药物中筛选出 43 种在骨髓瘤细胞系中反应高度相关（r2>0.5）的药物组合。二次筛选后找到 6 种能同时增加肿瘤抑制因子 CDKN2A（p16）水平、降低 MYC 癌基因水平的组合，其中 3 种组合对多种骨髓瘤细胞系具有高度协同作用 。
- 相关通路和突变分析：发现药物作用涉及 Tgfβ/Smad 信号通路和细胞周期过渡通路的上调和下调。此外，还提供了 46/47 个细胞系的预测突变数据 。
从研究结论来看，该研究成功构建了大规模人骨髓瘤细胞系小分子化合物筛选数据集，包括原始和处理后的数据，以及药物和细胞系的元数据等。这些数据为进一步研究 MM 的治疗提供了丰富的资源，有助于开发新的治疗策略，探索疾病发生发展机制，为攻克多发性骨髓瘤这一顽疾带来了新的曙光 。同时，研究中对数据的处理和分析方法，也为其他类似的高通量筛选研究提供了参考和借鉴，推动了整个生命科学和健康医学领域在肿瘤研究方面的发展 。
