抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂诱导贫血的病理机制研究：聚焦舒尼替尼对骨髓微血管破坏及红细胞成熟阻滞的双重作用

编辑推荐：本研究针对抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗癌症时引发的高发贫血毒性，通过小鼠模型揭示舒尼替尼通过破坏骨髓微血管（VEGFR2靶点）及抑制红细胞前体自噬流（LC3-II/BNIP3L标志物）的双重机制导致贫血，为临床输血替代EPO治疗提供理论依据。

　　

在癌症治疗领域，抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如舒尼替尼（sunitinib）和帕唑帕尼（pazopanib）已成为重要武器，但这些药物常伴随严重血液毒性，尤其是高达56.1%的3-4级贫血发生率。更棘手的是，临床常用的重组人促红细胞生成素（rhEPO）在肾癌等肿瘤中可能促进肿瘤进展，使得贫血治疗陷入两难。这一困境的核心在于TKIs诱发贫血的机制尚未明确，制约了精准干预策略的开发。

为破解这一难题，法国巴黎大学、越南国立癌症医院等机构的研究团队在《Experimental Hematology》发表了一项突破性研究。研究人员通过建立C57BL6小鼠连续14天灌胃给药的模型，结合流式细胞术、激光显微切割ddPCR、透射电镜等关键技术，首次系统揭示了TKIs血液毒性的病理机制。

骨髓微血管破坏导致EPO传递障碍
通过对比舒尼替尼、帕唑帕尼和阿西替尼的处理效果，研究发现舒尼替尼对骨髓微血管的破坏最为显著，表现为血管完全消失伴出血灶形成。这种抗血管生成作用主要靶向表达VEGFR2的正常内皮细胞。尽管肾脏中CD73⁺肾促红细胞生成素生成细胞（REPCs）的Epo mRNA表达提升10倍，血浆EPO水平升高，但骨髓内EPO浓度却异常低下。这证实骨髓微血管的损毁阻断了循环EPO的递送。

红细胞成熟特异性阻滞的发现
流式分析显示，舒尼替尼选择性地导致LK和MEP祖细胞死亡，并使红细胞系停滞在晚幼红细胞阶段。有趣的是，虽然早期红细胞前体（EryP）数量减少，但晚期的嗜多染性幼红细胞至网织红细胞却出现堆积，伴随外周血未成熟网织红细胞比例增加（0.72 vs 0.44）。这种反常现象提示存在独立于EPO的成熟阻滞机制。

自噬流抑制的关键作用
透射电镜观察到舒尼替尼处理组红细胞前体中自噬溶酶体累积，LC3-II蛋白水平异常增高且不受氯喹影响，证实自噬流被阻断。这种效应源于舒尼替尼独特的溶酶体滞留特性，其通过抑制自噬关键基因Bnip3l和Becn1的表达，阻碍了红细胞终末成熟必需的细胞器清除过程。相比之下，非溶酶体靶向的帕唑帕尼和阿西替尼则未引发类似表型。

临床转化的重大启示
该研究首次阐明TKIs贫血的双重机制：骨髓微血管破坏导致的EPO利用障碍，以及舒尼替尼特有的自噬流抑制。这一发现解释了为何rhEPO在舒尼替尼治疗中效果有限，并为临床优先选择输血而非EPO治疗提供了理论支撑。此外，研究提示未来应开发非溶酶体滞留型TKIs以降低血液毒性，同时为肿瘤治疗中贫血管理的精准决策树构建奠定基础。

这项研究不仅填补了TKIs毒性机制的理论空白，更通过多组学方法揭示了器官间通讯（肾脏-骨髓轴）在药物毒性中的关键作用，为肿瘤支持治疗的优化开辟了新思路。