STC2：肺癌腺癌放疗耐药的关键靶点与潜在新希望

肺癌腺癌（LUAD）放疗耐药严重影响疗效，研究人员开展了肺癌腺癌放疗耐药相关基因的研究。他们筛选出 RRRGs 并构建预测模型，发现 STC2在其中起重要作用。该研究为克服 LUAD 放疗耐药提供了新方向。

　　肺癌，这个全球范围内的 “健康杀手”，一直严重威胁着人类的生命健康。其中，肺癌腺癌（LUAD）占肺癌病例的近 45%，即便现代医学在治疗手段上不断推陈出新，可 LUAD 患者的 5 年生存率依旧差强人意。放疗，作为晚期 LUAD 的重要治疗手段，却常常因为肿瘤细胞的放疗耐药问题而大打折扣。放疗耐药背后的分子机制错综复杂，涉及 DNA 修复机制、细胞凋亡调控以及肿瘤微环境等多个方面。目前，对于影响 LUAD 放疗敏感性的具体因素和分子机制，科学界尚未完全明晰。这就好比在黑暗中摸索，急需一盏明灯照亮前行的道路。为了攻克这一难题，西安交通大学第一附属医院的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Cancer Cell International》杂志上，为我们带来了新的曙光。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过 RNA 测序（对细胞的 RNA 进行测定，分析基因表达变化）和生物信息分析（利用计算机技术分析生物数据）筛选放疗耐药相关基因（RRRGs）。同时，从 The Cancer Genome Atlas（TCGA）和 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库获取转录组和临床数据。此外，还进行了免疫组化染色（用特殊方法检测组织中蛋白表达情况）、细胞转染（将特定物质导入细胞）等实验。

下面来看具体的研究结果：

1. 构建放疗耐药细胞系及分析：通过累积照射构建了放疗耐药的 LUAD A549 细胞系。RNA 测序后发现了 770 个差异表达基因（DEGs）。GO 和 KEGG 分析显示，这些基因显著富集在细胞外基质组织、细胞黏附、细胞周期等生物学过程，以及细胞周期、ECM - 受体相互作用、PI3K - Akt 信号通路等关键通路。这表明 LUAD 细胞可能通过调节这些过程来获得放疗耐药性。
2. 数据整理与差异基因获取：从 TCGA 数据库下载 LUAD 的 RNA 表达和临床信息，经过筛选得到 104 例接受放疗的患者数据，GSE68465 数据库获取 65 例患者数据用于验证。基于放疗差异基因进行一致性聚类分析，发现可将 LUAD 患者有效分为两组，两组患者的生存结局和免疫细胞浸润水平存在显著差异。
3. 预后模型构建与验证：通过差异基因分析得到 1242 个预后差异基因，与放疗差异基因取交集得到 34 个 RRRGs。经单变量 Cox 回归分析确定 6 个显著的 RRRGs（FCGBP、SLCO4A1、ALDH3A1、STC₂、TERT、CYP24A1），并构建预后模型。该模型在 TCGA 和 GEO 队列中均显示，高风险组患者总生存期（OS）显著低于低风险组，具有良好的预后预测能力。
4. STC₂与临床数据的关联：研究发现，除 FCGBP 高表达与患者生存改善相关外，其余 5 个 RRRGs 高表达均与预后不良有关。其中，STC₂与 LUAD 患者预后关联最为显著，且在肿瘤组织中表达高于癌旁组织，放疗无反应组（N - Res）中表达高于反应组（Res）。
5. STC₂在单细胞测序数据中的表达：对 8 对 LUAD 和正常组织的单细胞测序样本分析后发现，FCGBP、SLCO4A1、ALDH3A1、STC₂在 AT1 和 AT2 细胞亚群中均有表达，CYP24A1 主要在 AT2 细胞亚群表达，TERT 在各细胞类型中表达均较低。且在 AT1 细胞中，正常组织的 STC₂表达高于肿瘤组织；在 AT2 细胞中则相反。
6. STC₂在 LUAD 组织中的表达：收集 74 例接受放疗的 LUAD 患者的临床信息和病理组织，进行免疫组化染色。结果显示，STC₂在 N - Res 组中的表达高于 Res 组，在肿瘤组织中高于相邻正常组织。生存分析表明，STC₂低表达的患者 OS 和无进展生存期（PFS）更长。
7. 验证 STC₂表达及功能：Western blotting 结果显示，照射后的 A549 细胞中 STC₂表达显著高于未照射细胞。敲低 STC₂后，进行集落形成实验和 CCK - 8 实验发现，细胞的克隆形成能力和增殖能力均显著降低，说明敲低 STC₂可增加 LUAD 细胞的放疗敏感性。

研究结论和讨论部分指出，该研究成功鉴定出 STC₂是 LUAD 放疗耐药的关键基因，并构建了基于 RRRGs 的预后模型。STC₂高表达与患者预后不良相关，敲低 STC₂可显著降低照射后 A549 细胞的克隆形成能力，证实了其在放疗耐药中的作用。不过，STC₂介导放疗耐药的具体分子机制仍有待进一步深入研究。未来研究可聚焦于此，探索将其与现有放疗方案联合应用的可能性，有望为 LUAD 患者带来更好的治疗效果，提高他们的生存率和生活质量，为攻克肺癌腺癌这一难题迈出坚实的一步。