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这篇综述聚焦乳腺癌脑转移，阐述了其转移机制，涵盖细胞系和动物模型、肿瘤微环境影响等方面。还探讨了治疗策略，如纳米颗粒应用、免疫治疗等，为乳腺癌脑转移的研究和治疗提供了全面且重要的参考。
引言
乳腺癌是全球致死率较高的肿瘤之一，仅次于肺癌。尽管有化疗、放疗和免疫治疗等手段，但患者生存率仍不理想，转移是导致预后差的主要因素。其中，乳腺癌脑转移对患者生存影响极大，5 年生存率降至 26%，是临床治疗的一大挑战。因此，探究乳腺癌脑转移机制、治疗方法及方向对改善患者治疗效果意义重大。
乳腺癌脑转移的模型构建
细胞系
构建合适模型对研究中枢神经系统（CNS）转移的遗传特征至关重要。乳腺癌脑转移细胞系多源于人或小鼠的原发性肿瘤，还有自发转移细胞。这些细胞系有三种分子亚型，携带 BRCA1、PTEN、HER2 等多种突变。HER2 + 和三阴性乳腺癌（TNBC）来源的细胞系较为常见，如 MDA-MB-231BR-HER2 + 细胞系在裸鼠中脑转移能力强。
动物模型
动物模型若不能模拟患者情况，会误导临床前研究。工程化小鼠模型虽有助于识别参与肿瘤发生的基因，但脑转移发生率低。通过尾静脉或心脏注射细胞可诱导脑转移，ENU1564（大鼠模型）和 MDA-321br（人模型）常被用于研究。果蝇也可用于研究脑转移，其 RasV12 上调和 Dlg、GFP 下调可促进肿瘤发生和脑转移，还利于遗传筛选。
乳腺癌脑转移过程中的血脑屏障与脑内进展
转移途径
乳腺癌细胞转移至脑需经历多个步骤，包括从原发部位分离、侵袭基底膜、进入血管或淋巴管、在血液中存活、穿出血管定植形成转移灶。上皮 - 间质转化（EMT）、细胞外基质重塑和血管生成在这一过程中起重要作用。
血脑屏障与血瘤屏障转化
血脑屏障（BBB）能有效分隔血液和脑组织，由内皮细胞、周细胞、基底膜和星形胶质细胞组成。肿瘤细胞转移至脑时，BBB 会被破坏并转化为血瘤屏障（BTB）。BTB 通透性更高且不均匀，影响药物在中枢神经系统转移中的分布。肿瘤细胞穿越 BBB 的方式尚未完全明确，可能通过旁细胞途径。当乳腺癌细胞包围脑内皮细胞时，BBB 会发生重塑转变为 BTB。
脑内进展
穿过 BBB 的乳腺癌细胞会与星形胶质细胞相互作用。星形胶质细胞可通过分泌 IL-6、TGF-β 等促进乳腺癌细胞增殖，二者相互作用还会激活 Akt/MAPK 通路，导致癌细胞产生耐药性。此外，乳腺癌细胞分泌的 IL-1β 可激活星形胶质细胞上的 Notch 信号通路。
遗传突变与生物学因素
多种分子和生物学因素失调与乳腺癌脑转移相关。NOTCH3 与乳腺癌侵袭有关，转移的乳腺癌细胞分泌 ANXA1 可促进小胶质细胞迁移，进而增强癌症转移。星形胶质细胞中 PTEN 上调可抑制癌细胞迁移，是治疗乳腺癌脑转移的潜在靶点。还有 ProNGF、BCRP、LRRC31 等多种分子通过不同机制影响乳腺癌脑转移。
上皮 - 间质转化作为潜在治疗靶点
EMT 是肿瘤发生发展中的关键过程，由 Snail、Twist 和 ZEB 等转录因子激活。在乳腺癌脑转移中，EMT 可促进癌细胞穿越 BBB 和在脑实质内浸润。HER2 可通过上调 TGF-β 诱导 EMT 和转移，而 miR-6838-5p 可抑制 TNBC 的 EMT 和转移。此外，LEF1 等转录因子除了参与 EMT，还可调节代谢因素影响脑转移。
外泌体对乳腺癌脑转移的调控
外泌体是细胞分泌的小细胞外囊泡，可传递生物活性分子，在细胞间通讯中起重要作用。乳腺癌细胞分泌的外泌体可影响肿瘤转移和耐药性。来源于间充质干细胞（MSCs）的外泌体可穿透 BBB，与卡铂协同治疗乳腺癌脑转移。肿瘤细胞来源的外泌体可破坏 BBB，脂肪细胞来源的外泌体可促进乳腺癌细胞增殖。外泌体中的 miRNA、lncRNA 等可作为生物标志物，用于乳腺癌脑转移的诊断和预后评估，还可用于药物递送等治疗应用，但临床应用面临标准化等挑战。
纳米颗粒抑制乳腺癌脑转移
传统治疗手段如化疗和放疗面临耐药等问题，纳米颗粒因此被用于乳腺癌脑转移的治疗。例如，铁蛋白纳米颗粒（HFn）可递送曲妥珠单抗至脑内，增强抗癌免疫。功能化的纳米结构可提高对肿瘤细胞的选择性，如用 HER3 双特异性抗体片段修饰的纳米结构可 pH 敏感地释放阿霉素。纳米颗粒还可共递送药物和基因，结合微泡辅助聚焦超声可破坏 BBB，抑制肿瘤生长。对纳米颗粒进行表面修饰可提高其穿透 BBB 的能力，多种纳米平台如脂质体、聚合物纳米结构等可用于递送药物，但临床应用需评估其安全性和疗效。
乳腺癌脑转移中的免疫系统
乳腺癌脑转移肿瘤的微环境具有免疫抑制性，包含 FOXP3 + 调节性 T 细胞、LAMP3 + 耐受性树突状细胞等。肿瘤细胞通过与免疫检查点分子相互作用实现免疫逃逸。单细胞测序发现 CCR5、LYZ 等可增强免疫系统功能，而 SCGB2A2、CD24 等则抑制免疫功能。脑转移灶中抗原加工和呈递分子表达较低。微 glia 可增强抗癌免疫，缺乏微 glia 会促进转移。多柔比星可诱导乳腺癌脑转移衰老细胞，招募 PD1 + T 细胞，增强抗 PD-1 免疫治疗效果。CD47 阻断可促进巨噬细胞向 M1 极化，减少脑转移负担。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤微环境中起重要作用，TNBC 细胞转移至脑实质时，Lymphotoxin β 上调可介导巨噬细胞向 M2 极化。
血脑屏障的破坏
BBB 阻碍生物活性化合物进入脑内，为增强药物递送，可采用破坏 BBB 的策略。如应用渗透泵，但存在增加脑液含量等问题。聚焦超声联合微泡是一种可行方法，已被 FDA 批准用于超声成像，可促进化疗药物、基因等穿越 BBB，但存在损伤周围组织、引发炎症、需要重复干预等风险。多项临床试验正在研究 BBB 破坏在癌症治疗中的应用，若解决相关问题，有望改善患者预后。
液体活检在乳腺癌脑转移预测中的应用
液体活检可通过检测血液或脑脊液中的循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤 DNA（ctDNA）等，实现乳腺癌转移的早期诊断。研究发现，ctDNA 在晚期乳腺癌患者中检出率较高，脑脊液中的 ctDNA 更能反映脑肿瘤的基因组变化。代谢组学分析可发现乳腺癌脑转移患者代谢物水平的变化，液体活检还可用于分子分型和指导个性化治疗，但存在 ctDNA 含量低等局限性。
结论
乳腺癌脑转移是一个复杂的过程，涉及 EMT、血管内渗、循环和外渗等多个环节，肿瘤细胞破坏 BBB 形成 BTB，促进自身生长。多种分子因素如 STAT3、Wnt、Notch 等影响脑转移，免疫治疗、纳米颗粒等治疗手段为改善患者预后提供了希望。然而，BBB 的存在给药物递送带来挑战，纳米颗粒的生物相容性和安全性也有待进一步研究。未来，通过调控早期转移因素、开发穿透 BBB 的药物、关注肿瘤与星形胶质细胞相互作用等，有望提高乳腺癌脑转移的治疗效果，实现个性化治疗。
