新型 DPP-4 抑制剂普若格列汀（DBPR108）在 2 型糖尿病患者中的药代动力学与药效学研究：开启糖尿病治疗新征程

为探究新型二肽基肽酶 - 4（DPP-4）抑制剂 DBPR108（普若格列汀）在 2 型糖尿病患者中的药代动力学和药效学特征，研究人员开展了随机、平行、开放的 I 期研究。结果显示其安全性良好，支持每日一次给药方案，为糖尿病治疗药物研发提供重要依据。

　　在糖尿病治疗的漫长探索之路上，二肽基肽酶 - 4（DPP-4）抑制剂是口服降糖药中的重要一员。它能抑制 DPP-4 对肠促胰岛素的降解，提升胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（GIP）水平，进而促进胰岛素分泌、降低胰高血糖素浓度，还能延缓胃排空，维持血糖稳定 。因其低血糖风险低、耐受性好，在老年患者、肝肾功能不全患者中广泛应用，也常与二甲双胍联用，帮助糖化血红蛋白（HbA1^c）不达标的患者控制血糖。

然而，当前市面上的 DPP-4 抑制剂存在诸多问题。部分药物，如沙格列汀和阿格列汀，可能增加心力衰竭风险，尤其是对患有心脏病或肾病的患者；沙格列汀还会使心力衰竭住院风险升高。同时，在大型临床试验中发现，沙格列汀、阿格列汀和西他列汀有引发胰腺炎的风险，尽管这种情况较为罕见。而且，除利格列汀外，西他列汀、沙格列汀和阿格列汀在用于肾功能不全患者时，需要调整剂量。这些潜在风险让患者在用药时如履薄冰，也促使科研人员不断寻找更安全有效的 DPP-4 抑制剂。

在此背景下，首都医科大学附属北京安贞医院等研究机构的科研人员开展了一项针对新型 DPP-4 抑制剂普若格列汀（DBPR108）的研究。他们的成果发表在《Clinical Pharmacokinetics》杂志上，为糖尿病治疗领域带来了新的希望。

研究人员采用了随机、平行、开放标签的 I 期研究方法。他们招募了中国成年 2 型糖尿病患者，这些患者的糖化血红蛋白在 7.0 - 9.5% 之间，体重指数在 19 - 35 kg/m² 。通过严格的筛选，排除了不符合条件的患者，确保研究对象的同质性。研究分为筛选、导入、基线、治疗（1 - 9 天）和随访（9 - 11 天）阶段，患者在导入期遵循研究者推荐的饮食和运动方案，之后被随机分为三组，分别接受每日一次 50mg、100mg 或 200mg 的 DBPR108 片剂治疗。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们采集患者不同时间点的血液样本，通过液相色谱 - 串联质谱法测定血浆中 DBPR108 的浓度；使用特定的酶标仪和试剂盒分别检测 DPP-4 活性和活性 GLP-1 水平；还对患者进行生命体征测量、身体检查、心电图检查和实验室检测，以评估药物安全性。

研究结果令人振奋。在患者基本情况方面，共 30 名患者参与研究，每组 10 人，所有患者都按计划完成了研究。三组患者的基线特征相似，年龄、性别、种族、体重指数和 HbA1^c等指标无显著差异。

药代动力学方面，DBPR108 吸收迅速，单剂量给药后，达峰时间（T_max）中位数为 1.5 - 4.5 小时，消除半衰期（t_1/2）为 5.0 - 12.3 小时；多剂量给药后，T_max,ss中位数为 1.5 - 4.0 小时，t_1/2,ss为 7.4 - 10.2 小时。药物暴露量随剂量增加而增加，且呈剂量比例性，从 50mg 到 200mg，血浆浓度按剂量比例上升。药物积累极少，积累比（R_ac）在 0.85 - 1.3 之间，连续给药 4 天后达到稳态。

药效学方面，单次给药后，DPP-4 抑制率随剂量增加而升高，50mg、100mg 和 200mg 组的最大抑制率（E_max,DPP-4）均值分别为 64.7%（7.2%）、72.6%（9.7%）和 88.7%（9.0%）；多次给药后，E_max,DPP-4也随剂量升高，分别为 62.1%（7.3%）、69.9%（12.5%）和 89.4%（8.0%）。同时，活性 GLP-1 水平也随 DBPR108 剂量增加而升高，单剂量给药后，50mg、100mg 和 200mg 组的 E_max,GLP-1均值分别为 4.5（1.6）pM、4.8（1.4）pM 和 5.5（2.1）pM；多次给药后，E_max,GLP-1均值分别为 5.7（2.2）pM、6.6（2.3）pM 和 5.8（3.2）pM 。

PK - PD 关系研究发现，DPP-4 抑制与 DBPR108 暴露量之间存在线性相关性，且可用 E_max模型拟合，该模型能准确描述二者关系。而活性 GLP-1 血浆浓度变化与 DBPR108 暴露量之间无线性相关。

安全性方面，30 名患者中有 6 人（20%）出现治疗期间不良事件（TEAEs），大多为轻度，仅 1 例 100mg 组的高甘油三酯血症为中度，未出现严重不良事件、严重不良事件导致治疗中断或停药的情况。

综合研究结果与讨论，DBPR108 在 2 型糖尿病患者中展现出良好的药代动力学和药效学特性，吸收快、剂量比例性良好、药物积累少，能有效抑制 DPP-4、提升活性 GLP-1 水平，且安全性良好，未观察到心血管不良事件。这一研究结果支持未来对 DBPR108 进行每日一次给药方案的进一步研究，为 2 型糖尿病的治疗提供了新的选择，也为后续药物研发和临床应用奠定了坚实基础，有望让更多糖尿病患者受益。