嘌呤小体：肝细胞癌治疗的新靶点与希望

肝细胞癌（HCC）是常见原发性肝癌，传统治疗疗效有限。研究人员开展了以嘌呤小体（purinosome）为靶点的研究，发现其评分有预后价值，嘧啶胺可靶向嘌呤小体发挥抗癌作用，该研究为肝癌治疗提供了新方向。

　　在医学领域，癌症一直是人类健康的巨大挑战，肝细胞癌（HCC）作为最常见的原发性肝癌类型，严重威胁着全球人类的生命健康。尽管近年来肝癌治疗取得了一定进展，但传统细胞毒性药物疗效有限，对于晚期 HCC 患者，迫切需要创新且有效的治疗策略。嘌呤代谢在癌细胞的多种生物学过程中起着关键作用，异常的嘌呤代谢在包括 HCC 在内的多种癌症中均有发现，因此靶向嘌呤代谢被认为是治疗 HCC 的一种潜在有效方法。

为了解决肝癌治疗的难题，来自杭州医学院附属浙江省人民医院（浙江省人民医院）、湖南师范大学附属第一医院（湖南省人民医院）、桂林中西医结合医院、青岛大学附属医院、复旦大学附属上海肿瘤医院等多家国内机构的研究人员，开展了以嘌呤小体（一种参与嘌呤从头生物合成的动态复合物）为靶点的研究。研究发现，嘌呤小体相关基因的高表达与肝癌患者的不良预后相关，嘌呤小体评分可作为肝癌患者预后的独立预测指标。此外，研究还表明，嘧啶胺是一种有前景的靶向嘌呤小体发挥抗癌作用的药物，并且嘌呤小体评分与免疫治疗的反应呈正相关，这意味着它可能指导肝癌患者的分层，筛选出可能从免疫治疗中获益的人群。该研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上，为肝癌的治疗提供了新的方向和希望。

研究人员在研究过程中主要运用了以下关键技术方法：

1. 数据获取：从多个数据库获取数据，如从加州大学圣克鲁兹分校（UCSC）xena 数据库获取 374 例 HCC 患者的 mRNA 表达数据及临床特征信息，从基因表达综合数据库（GEO）获取 GSE14520 和 GSE10130 等数据集，从国际癌症基因组联盟（ICGC）数据库获取 Liver Cancer - RIKEN JP 队列数据等。
2. 生存分析：通过 GEPIA2 网站获取 6 个嘌呤小体相关基因的生存曲线并进行分析，利用单因素和多因素 Cox 回归评估嘌呤小体相关信号的预后意义。
3. 嘌呤小体评分计算：运用单样本基因集富集分析（ssGSEA）算法计算每个肿瘤样本的嘌呤小体评分，进而对肿瘤样本进行分组并进行后续分析。

研究结果如下：

1. 嘌呤小体相关基因表达与预后的关系：研究对比了肝癌组织和正常组织中 6 个参与嘌呤小体形成的关键酶基因（ADSL、ATIC、PFAS、PAICS、PPAT 和 GART）的 mRNA 表达水平，发现肝癌组织中这些基因的 mRNA 水平显著升高，免疫组化数据也表明肝癌组织中这些蛋白的表达上调。单因素 Cox 回归分析和 log - rank 检验显示，这些基因的高表达与肝癌患者的不良预后相关12。
2. 嘌呤小体评分的预后价值：通过 ssGSEA 算法计算嘌呤小体评分，生存分析表明，较高的嘌呤小体评分与患者较差的预后相关。ROC 曲线分析显示，嘌呤小体评分在预测 1 年、3 年和 5 年总生存期方面具有一定准确性。该评分的预后价值在多个独立队列中得到验证，并且多因素 Cox 回归分析证实其可作为 HCC 患者独立的预后指标。此外，研究还发现嘌呤小体评分在多种癌症中具有预后意义34。
3. 嘌呤小体相关基因与癌细胞增殖的关系：研究人员将肝癌患者队列按嘌呤小体评分分层，进行富集分析发现，嘌呤小体相关基因与细胞周期相关过程显著富集。单细胞 RNA 测序数据分析显示，肿瘤细胞中嘌呤小体相关基因的表达高于其他细胞类型，且高嘌呤小体评分的肿瘤细胞在 DNA 合成和有丝分裂的关键阶段（G2 和 S 期）更为普遍。细胞实验进一步证实了嘌呤小体在细胞周期中的作用，在无嘌呤培养基中培养的 Huh - 7 细胞，其嘌呤小体相关基因、细胞周期和增殖相关基因的表达随时间增加，且嘌呤小体形成增加54。
4. 靶向嘌呤小体形成对治疗反应的影响：利用 pRRophetic 方法筛选出嘧啶胺是靶向嘌呤小体评分最有效的药物，其在高嘌呤小体评分的癌细胞中 IC₅₀值较低。分析发现肝癌组织中嘌呤小体评分与肿瘤免疫功能障碍和排除（TIDE）评分呈负相关，免疫检查点基因的 mRNA 水平与嘌呤小体相关基因存在关联。在免疫治疗数据集 IMvigor210 中，嘌呤小体评分与治疗效果相关，高评分患者可能从嘧啶胺治疗或针对嘌呤小体形成的免疫治疗中获益67。

研究结论和讨论部分指出，嘌呤小体在癌症生物学中具有重要功能，其相关基因的高表达在肝癌中具有显著的预后价值，并且与癌症生物学的多个关键方面相关，包括细胞周期调节、细胞存活依赖性和治疗反应。嘧啶胺作为靶向嘌呤小体的药物具有潜在的治疗前景，嘌呤小体评分可作为预测肝癌患者对免疫治疗反应的指标，有助于实现肝癌患者的分层和个性化治疗。然而，研究也存在一定局限性，如样本量有限、缺乏前瞻性研究验证以及对嘌呤小体与免疫细胞相互作用的深入研究不足等。尽管如此，该研究为肝癌治疗提供了新的靶点和思路，为后续进一步研究和临床应用奠定了基础，有望推动肝癌治疗领域的发展，改善患者的预后和生存质量。