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为解决结直肠癌（CRC）治疗难题，研究人员开展了关于小分子 HEX-1 的研究。结果发现 HEX-1 可抑制癌细胞增殖、肿瘤发生，还能重塑肠道菌群。这为 CRC 治疗提供了新方向，有望成为治疗 CRC 的有效药物。
研究背景
癌症，这个可怕的 “杀手”，一直威胁着人类的健康。其中，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）更是全球范围内常见的癌症之一。据世界癌症研究基金会数据，2022 年全球 CRC 新发病例超 190 万，死亡人数近 90 万 ，在中国，预计 2040 年新发病例将从 2020 年的 56 万激增至 91 万。
目前，虽然对 CRC 病理生理学的理解有所进步，治疗手段也日益多样，像内镜和手术切除、放疗、转移癌的免疫治疗等，但癌症治疗仍面临诸多挑战。小分子抑制剂作为新兴治疗策略，在癌症治疗中展现出潜力，而代谢物作为生化途径的终产物，也被视为小分子抑制剂的潜在来源，为 CRC 治疗带来新的希望。
在这样的背景下，研究人员迫切需要寻找新的治疗靶点和药物。脯氨酰异构酶 PIN1 在癌症发生发展中起着关键作用，它能催化磷酸化丝氨酸 / 苏氨酸 - 脯氨酸（pS/T-P）基序的异构化，影响众多致癌途径。不过，现有的 PIN1 抑制剂存在特异性、效力和细胞渗透性等问题。因此，寻找一种新型、有效的针对 PIN1 的小分子抑制剂，成为了 CRC 治疗研究的重要方向。
上海交通大学医学院新华医院的研究人员开展了此项研究，相关成果发表在《Discover Oncology》上。研究发现了一种名为 HEX-1 的小分子，它在抑制 CRC 细胞增殖和肿瘤发生方面表现出色，还能重塑肠道菌群，为 CRC 治疗提供了新的思路和潜在药物。
研究方法
研究人员收集了 10 例散发性 CRC 患者术前新鲜血清，同时选取健康供体作为对照。通过高分辨率气相色谱 - 串联质谱（GC - MS/MS）代谢组学分析，发现了 HEX-1。随后，利用细胞实验，如细胞增殖、活力、迁移、凋亡等实验，探究 HEX-1 对 CRC 细胞的作用；借助蛋白质与分子对接技术，评估 HEX-1 与 PIN1 的相互作用；构建小鼠 CRC 模型，评估 HEX-1 的体内疗效，并对小鼠粪便进行微生物分析，研究其对肠道菌群的影响。
研究结果
- HEX-1 抑制肿瘤细胞增殖：通过 GC-MS/MS 分析，在 CRC 患者血清中发现了 HEX-1。对三种 CRC 细胞系（DLD-1、HT-29 和 CT-26）的实验表明，HEX-1 能抑制细胞增殖，且呈剂量和时间依赖性。
- HEX-1 抑制 CRC 细胞运动和侵袭：细胞集落形成实验、体外伤口愈合实验和 3D 细胞培养实验均显示，HEX-1 能抑制 CRC 细胞的生存、增殖和迁移能力，减少肿瘤球体的形成和生长。
- HEX-1 通过细胞周期调控抑制增殖和迁移：流式细胞术分析发现，HEX-1 可使 DLD-1 和 HT29 细胞系的 G1/S 期阻滞增加，但对细胞凋亡影响不明显，提示其参与细胞分裂调控，而非程序性细胞死亡。
- HEX-1 与 PIN1 的相互作用及药物可及性评估：基于软件的分子对接研究表明，HEX-1 可能通过与 PIN1 的特定口袋结合，抑制其催化活性，且与全反式维甲酸（atRA）作用相似，但不诱导 PIN1 的 mRNA 和蛋白质表达降解。
- HEX-1 与 atRA 和视黄醇的作用比较：与 atRA 和视黄醇相比，HEX-1 在抑制 DLD-1 细胞增殖方面与 atRA 相似，但不影响 PIN1 的表达水平。同时，HEX-1 可上调 Thr-Pro 的磷酸化水平，且血清维生素 A 水平在术后和其他疾病组较高，提示 HEX-1 与 PIN1 活性及 Thr-Pro 磷酸化之间可能存在联系。
- HEX-1 在小鼠炎症性 CRC 中的治疗效果及对肠道菌群的影响：在 AOM/DSS 诱导的小鼠炎症性 CRC 模型中，HEX-1 能抑制肠道肿瘤发生，减少小鼠体重减轻和肠道腺瘤数量。16S rRNA 测序显示，HEX-1 治疗可增加有益菌 Akkermansia 的相对丰度，减少有害菌 Bacteroides 的数量，改变肠道菌群的多样性和组成。
研究结论与讨论
本研究通过对 CRC 患者的代谢组学分析，发现了小分子 HEX-1。它在体外和体内均展现出抑制 CRC 细胞增殖和肿瘤发生的能力，其作用机制可能与抑制 PIN1 活性、诱导 G1/S 期阻滞以及重塑肠道菌群有关。与 atRA 不同，HEX-1 不降解 PIN1 的 mRNA 和蛋白质表达，这为 CRC 治疗提供了一种新的潜在药物选择。
然而，目前仍有许多问题有待进一步研究。例如，HEX-1 抑制肿瘤细胞增殖的具体分子机制还需深入探索，它与肠道菌群之间的相互作用机制也需要更多实验验证，此外，HEX-1 在临床应用中的安全性和有效性还需要进一步评估。
尽管如此，本研究成果依然意义重大。它不仅为 CRC 治疗提供了新的潜在靶点和药物，还为代谢组学在癌症研究中的应用提供了成功范例，有助于推动癌症治疗领域的发展，为更多患者带来希望。
