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肝细胞癌（HCC）死亡率高，现有诊疗手段有限。研究人员开展 “血浆蛋白水平与 HCC 的孟德尔随机化研究及药物筛选”，发现 16 种相关蛋白，Belinostat 能增强 T 细胞对 HCC 细胞的杀伤作用，为 HCC 治疗提供新方向。
在癌症的众多类型中，肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是全球范围内常见且致命的癌症之一。它就像一个隐匿在人体内部的 “定时炸弹”，病因复杂，预后情况差。尽管医学在不断进步，诊断和治疗手段有所发展，但 HCC 患者的 5 年总生存率依旧很低。目前的 HCC 筛查方法也存在灵敏度欠佳的问题，许多患者在早期难以被准确诊断出来，这使得病情往往被延误，患者死亡率居高不下。因此，探寻新的治疗靶点和策略迫在眉睫。
为了攻克这一难题，天津医科大学总医院、永州中心医院等机构的研究人员展开了深入研究。他们致力于寻找与 HCC 风险相关的关键蛋白，挖掘潜在的治疗药物，期望为 HCC 的治疗带来新的突破。最终，研究发现了 16 种与 HCC 发病机制相关的蛋白，并且证实了 Belinostat 在抑制 HCC 生长方面具有显著效果，这一成果为 HCC 的治疗开辟了新的方向。该研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们从公开数据库获取血浆蛋白暴露数据和 HCC 结局的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）数据，通过孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）分析和反向孟德尔随机化分析，筛选出与 HCC 风险相关的蛋白。同时，利用药物富集分析和分子对接技术寻找潜在治疗药物，借助单细胞分析探究基因表达模式，还通过细胞实验和动物实验评估药物疗效。
研究结果如下：
- 孟德尔随机化分析：运用 5 种方法，确定了 91 种与 HCC 风险相关的蛋白，这些蛋白涉及免疫调节、代谢过程和病毒相互作用等多种生物学途径。
- 功能富集分析：基因本体（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析表明，这些蛋白在免疫相关和代谢功能方面显著富集，涉及炎症反应调节、细胞因子活性等过程以及细胞因子 - 细胞因子受体相互作用等免疫相关通路。
- 反向孟德尔随机化分析：确定了 16 种与 HCC 风险关联最强的蛋白，其中 BCAR3、鸟氨酸脱羧酶 1（Ornithine Decarboxylase 1，ODC1）和 DKKL1 的优势比（Odds Ratio，OR）值最大。
- 药物富集和分子对接分析：药物富集分析发现 7 种蛋白与小分子化合物有潜在结合作用，分子对接分析显示 ODC1 与 Belinostat 有强结合能力。
- 单细胞分析：发现 ACVR2A 和 ODC1 主要在 T 细胞中表达，FLT3 和 PTX3 主要在单核细胞中表达，表明它们可能通过调节免疫细胞功能影响 HCC 进展，且 ODC1 与 HCC 风险关联最强。
- ODC1 表达与预后关系：分析 The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据及临床样本发现，HCC 组织和肿瘤浸润 T 细胞中 ODC1 表达上调，且与患者预后不良相关。
- Belinostat 的疗效验证：体外实验表明 Belinostat 能增强 T 细胞对 HCC 细胞的细胞毒性，克服 ODC1 过表达对 T 细胞功能的抑制；体内实验显示，使用 Belinostat 治疗的小鼠肿瘤体积和重量显著减小。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 ODC1 表达与 HCC 发病机制的复杂关系，以及 Belinostat 潜在的治疗价值。ODC1 在肿瘤组织和肿瘤浸润 T 细胞中的上调，表明其在促进肿瘤生长和调节肿瘤免疫微环境中具有双重作用。Belinostat 作为一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，不仅能直接抑制肿瘤生长，还能调节免疫反应，增强 T 细胞介导的肿瘤清除能力。这一发现为 HCC 的精准治疗提供了新的思路，有望通过检测肿瘤组织中 ODC1 的表达水平，对患者进行分层治疗，为 “高 ODC1” 亚型的患者提供更有效的治疗方案。同时，Belinostat 与其他免疫治疗药物联合使用的策略也值得进一步探索，以克服单一药物治疗的局限性，提高 HCC 的治疗效果。不过，该研究也存在一些局限性，如样本主要为亚洲人群，研究基于 GWAS 数据未在大规模临床样本中验证等，未来还需要更多研究加以完善。但总体而言，这项研究为 HCC 的治疗带来了新的希望和方向，具有重要的临床意义和研究价值。
