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本文聚焦膀胱癌，深入探讨糖鞘脂（GSLs）在其中的关键作用。研究发现 GSLs 表达异常与膀胱癌进展紧密相关，影响侵袭转移、免疫逃逸等。其有望成为诊断和治疗靶点，为膀胱癌研究和治疗开辟新方向。
1. 引言
膀胱癌是泌尿系统常见恶性肿瘤，2022 年全球近 2000 万人患病，约 970 万人死亡。它分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC），NMIBC 占新诊断病例约 75%，但复发率高，部分会进展为 MIBC，而 MIBC 更具侵袭性，致死率高。
当前膀胱癌治疗包括早期诊断、手术切除和基于顺铂的化疗，但因疾病异质性，这些方法常无法阻止肿瘤复发和进展。卡介苗（BCG）免疫疗法是高危 NMIBC 的有效辅助治疗，但约 40% 患者治疗失败。因此，急需新的治疗策略。
近年来，寻找新的生物标志物用于膀胱癌的早期无创诊断、患者分层、预后评估和靶向治疗成为研究热点。糖鞘脂（GSLs）作为一类具有生物活性的糖基化脂质，在细胞通讯、黏附和信号转导中起关键作用，其在细胞表面的异常表达与恶性转化密切相关，且可分泌到体液中，有望成为膀胱癌无创检测的生物标志物。
2. 糖鞘脂的组成和功能
GSLs 是一类多样的糖脂，存在于人体细胞表面，根据共享的聚糖核心序列分为神经节苷脂系列、球蛋白系列、乳糖系列和新乳糖系列等。其生物合成始于内质网，在高尔基体中逐步添加糖基形成不同的 GSLs，合成后主要定位在质膜外层。
在生理和病理条件下，GSLs 通过与蛋白质结合伴侣相互作用参与细胞黏附，还可形成 “糖突触” 微结构域，与生长因子受体、整合素等相互作用，维持细胞通讯和信号转导。
3. 膀胱癌中糖鞘脂的特征
在正常生理条件下，人体膀胱组织中存在多种 GSLs，如 GlcCer、LacCer 等。但在恶性转化过程中，癌细胞的 GSLs 表达发生改变，且 NMIBC 和 MIBC 的 GSLs 表达谱不同。NMIBC 中 GM3 显著积累，而高等级 MIBC 中 LacCer、Gb3、Gb4 和 GD2 水平升高。这些差异有助于膀胱癌的亚型分类和疾病监测。
GCS（由 UGCG 基因编码）在膀胱癌组织中过表达，与不良预后相关。此外，B4GALNT1、B4GALT3 和 B4GALT4 等基因的表达变化也与膀胱癌进展有关。Lewis 抗原（如 Lea、Ley、Lex）的表达在膀胱癌中也有改变，可用于早期诊断和预后评估。
糖基化修饰（如唾液酸化）在膀胱癌中也很关键。唾液酸转移酶的表达改变影响糖蛋白和糖脂的唾液酸化状态，如 ST3GAL5 和 ST8SIA1 的表达变化与膀胱癌的侵袭和转移相关。
3.1 激活侵袭和转移
上皮 - 间质转化（EMT）是癌细胞获得迁移能力的重要过程。特定的 GSLs 与信号转导分子、生长因子和整合素相互作用，调节 EMT 和肿瘤细胞迁移。例如，TGF-β 处理膀胱癌细胞可诱导 EMT，同时 GM2 水平降低；外源性添加 GM2 可逆转 EtDO-P4（GCS 抑制剂）诱导的细胞运动增强。
高等级膀胱癌组织中过表达的 GD2 与间充质标记物表达增加相关，表明其具有促进肿瘤进展和转移的作用。此外，B4GALNT1 和 FUT7 等糖基转移酶的高表达也与膀胱癌的侵袭和转移相关。
细胞黏附和运动受整合素调节，GM3 可调节整合素功能，影响细胞运动。同时，GM3 还可调节生长因子受体（如 EGFR）的活性，抑制细胞增殖和黏附。
细胞外基质（ECM）硬度在膀胱癌进展中起重要作用，GSLs 可能通过调节整合素动力学和机械信号通路影响 ECM 重塑，但具体机制尚待研究。
3.2 逃避免疫破坏
膀胱癌进展的另一个特征是形成免疫抑制和耐受的肿瘤微环境，肿瘤细胞分泌的 GSLs 可抑制宿主免疫细胞的功能，促进肿瘤生长和免疫逃逸。
ST3GAL5 的表达可调节肿瘤免疫微环境，低表达与免疫浸润细胞增加和较好的预后相关。Galectins（如 galectin-3、galectin-1 和 galectin-8）在膀胱癌免疫逃逸中起重要作用，但它们与特定 GSLs 的直接相互作用仍有待研究。
3.3 抵抗细胞死亡
Galectins 在调节肿瘤细胞存活和凋亡中起重要作用。Galectin-3 在膀胱癌中作为抗凋亡分子，通过激活 PI3K/Akt 通路抑制 TRAIL 诱导的细胞凋亡。Galectin-7 与膀胱癌对顺铂的化疗敏感性相关，可作为克服顺铂耐药的潜在靶点。
GSL-galectin 相互作用可能影响膀胱癌的药物反应和肿瘤细胞存活，具体机制需进一步研究。
4. 基于糖鞘脂的膀胱癌无创标志物
目前已有多种尿液生物标志物用于膀胱癌检测，但现有批准的标志物（如 NMP22、BTA 等）存在局限性，尿液细胞学检查仍是标准选择，但敏感性欠佳。
由于泌尿系统癌症会向尿液中释放肿瘤细胞和细胞碎片，包括 GSLs，因此检测尿液中的肿瘤来源 GSLs 有望改善无创检测方法。远程医疗的发展为整合基于 GSLs 的尿液生物标志物检测提供了平台，可提高诊断准确性和疾病监测能力。
研究发现 nLc4 是一种新的膀胱癌无创生物标志物，尿液中 Lex抗原的检测对膀胱癌诊断和预测肿瘤复发有重要意义。联合检测多种生物标志物可提高诊断敏感性。
5. 靶向糖鞘脂在膀胱癌治疗中的前景
近年来，将某些 GSLs 作为膀胱癌治疗和免疫治疗的靶点或药物取得了进展。外源性给予 GM3 可抑制膀胱癌细胞的增殖、黏附、运动和侵袭能力，在小鼠模型中还可减少肿瘤生长。
通过基因工程操纵 GSLs 生物合成和降解途径中的基因是另一种治疗策略。例如，靶向 UGCG 表达可影响癌细胞增殖和耐药性，ST3GAL5 的表达与膀胱癌的发生、发展及化疗敏感性相关，可作为预测生物标志物和治疗靶点。
此外，调节其他糖基转移酶（如 ST8SIA1、ST3GAL6、FUT4 和 FUT7）的表达或活性也可能为膀胱癌治疗提供新途径。
针对 galectin-7 的研究表明，增强其表达可能克服膀胱癌对顺铂的耐药性。药物调节 GSLs 生物合成（如 Brefeldin A，BFA）可影响膀胱癌细胞的运动和侵袭能力。
Galectins 和神经氨酸酶抑制剂也显示出治疗潜力，GSLs 还可作为抗癌药物的直接靶点，如 rViscumin 和 Verotoxin 1 可分别靶向特定的 GSLs 发挥抗癌作用。联合使用抗 GD2 抗体和 PARP 抑制剂 niraparib 可显著抑制膀胱癌细胞的生长。
6. 通过 xCGE-LIF 技术发现基于糖鞘脂的生物标志物
多重毛细管凝胶电泳结合激光诱导荧光检测（xCGE-LIF）是一种高灵敏度的糖分析工具，可用于疾病相关生物标志物的鉴定。研究人员利用该技术分析膀胱癌患者和对照的组织和尿液样本，发现 nLc4 在患者样本中显著升高，是一种有前景的新型尿液生物标志物和潜在的免疫治疗靶点。
7. 结论与展望
本文深入分析了 GSLs 在膀胱癌进展中的关键作用，探讨了其作为无创生物标志物和治疗靶点的潜力，并介绍了先进的分析工具。然而，膀胱癌中 GSLs 的糖组学景观仍有待深入研究，将 GSLs 相关生物标志物与其他新兴方法相结合，有助于提高诊断准确性和预后预测能力。
未来，跨学科研究将是充分发挥 GSLs 在膀胱癌管理中潜力的关键，有望推动膀胱癌的无创诊断、患者分层和靶向治疗发展。
