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为探究奥沙尼喹（OXA）对不同血吸虫物种选择性疗效的机制，研究人员开展了 OXA 与曼氏血吸虫磺基转移酶（SmSULT）和日本血吸虫磺基转移酶（SjSULT）结合的结构动力学研究。结果发现 OXA 对 SmSULT 亲和力更高，SjSULT 的 Val139 突变为 Gly139 可恢复 OXA 疗效，该研究为抗血吸虫病治疗提供新视角。
血吸虫病是一种严重危害人类健康的寄生虫病，由血吸虫属（Schistosoma spp.）的寄生虫引起。据世界卫生组织报告，2021 年约有 2.51 亿人需要预防性化疗干预，每年有 28 万人因该病死亡，撒哈拉以南非洲地区负担最重。血吸虫有多种宿主，其生活史复杂，可感染人体多个器官。血吸虫病初期症状不明显，随着病情发展会出现器官特异性症状，若不及时治疗会导致严重并发症。
目前，吡喹酮（Praziquantel）是治疗血吸虫病的主要药物，但由于广泛的单一疗法使用，已出现耐药性。奥沙尼喹（Oxamniquine，OXA）曾是主要的抗血吸虫药物，因其具有物种特异性活性且出现耐药性，逐渐被吡喹酮取代。OXA 的激活依赖于 PAPS 依赖的磺基转移酶（SULT），不同血吸虫物种的 SULT 序列存在差异，对 OXA 的反应也不同。为了深入了解 OXA 对不同血吸虫物种的选择性疗效机制，来自英国诺丁汉大学、尼日利亚珍贵基石大学、南非威特沃特斯兰德大学等机构的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《Cell Biochemistry and Biophysics》上。
研究人员采用了多种关键技术方法：一是序列比对（Sequence Alignment），使用 Clustal Omega 对 SmSULT 和 SjSULT 进行序列比对，找出保守和可变区域；二是分子动力学模拟（Molecular Dynamics Simulation），准备蛋白质 - 配体结构系统，进行能量最小化、溶剂化等处理后模拟；三是结合自由能计算（Binding Free Energy Calculation），运用 MM/PBSA 和 MM/GBSA 方法估算 OXA 与 SmSULT、SjSULT 的结合自由能。
研究结果如下：
- 序列比对分析：对比 SmSULT 和 SjSULT 序列，发现整体相似性为 59.29%，存在多个不同的氨基酸残基。这些差异可能影响蛋白质结构和 OXA 的结合亲和力及稳定性，进而影响 OXA 的疗效12。
- 结合自由能分析：通过 300 ns MD 模拟估算结合自由能（BFE），OXA 与 SmSULT 的结合亲和力（-48.04 kcal/mol）显著高于与野生型 SjSULT（wtSjSULT，-22.84 kcal/mol）。将 wtSjSULT 的 Val139 突变为 Gly139 后，OXA 的疗效显著恢复，BFE 值提升至 -39.23 kcal/mol。进一步分析能量成分发现，突变体 mSjSULT - OXA 中静电相互作用和范德华相互作用增强，补偿了较高的溶剂化能，且 OXA 的取向也影响了结合能34。
- 残基能量分解分析：研究发现多个对 OXA 结合有重要贡献的残基。在 SmSULT 和 wtSjSULT 中，PRO16、ILE42 等残基在 SmSULT 中的结合能量更强。在 wtSjSULT 和 mSjSULT 中，ASN140、TYR39 等残基在突变体中的结合能量变化显著，影响了蛋白质 - 配体复合物的稳定性56。
- 动态相互作用分析：SmSULT - OXA 中，ASP144 和 ASP91 通过氢键形成强静电相互作用，VAL127 等残基的范德华相互作用也稳定了配体。wtSjSULT - OXA 主要靠较弱的范德华力相互作用，配体稳定性差。mSjSULT - OXA 则具有类似 SmSULT - OXA 的稳定相互作用，关键残基 ASN153 和 ASN140 在突变体中形成更多氢键，增强了配体稳定性78。
- 结构动力学和构象变化分析：RMSF 分析表明，OXA 结合使 SmSULT 的 RMSF 值显著降低，结构更稳定；wtSjSULT - OXA 的 RMSF 值无明显变化，结构不稳定；mSjSULT - OXA 的 RMSF 值大幅降低，结构趋于稳定。PCA 分析进一步证实，OXA 结合使 SmSULT 和 mSjSULT 的构象空间更受限，结构更稳定910。
- 蛋白质和配体稳定性评估：RMSD 分析显示，OXA 结合使 SmSULT 的构象更稳定，mSjSULT - OXA 比 wtSjSULT - OXA 结构更稳定，且 mSjSULT - OXA 中 OXA 的结合最稳定。RoG 分析表明，OXA 结合使 SmSULT 和 mSjSULT 的结构更紧凑，但在 wtSjSULT 中效果不佳。SASA 分析表明，OXA 在疏水环境中功能更好，mSjSULT - OXA 的疏水性最强1111。
研究结论和讨论部分指出，该研究成功揭示了 OXA 对血吸虫物种选择性疗效的结构机制。OXA 与 SmSULT 结合导致显著的构象变化，增强了稳定性和酶活性，而与 wtSjSULT 结合则无法产生类似效果。SjSULT 中 Val139 突变为 Gly139 可有效恢复 OXA 的结合亲和力和活性，这凸显了特定氨基酸残基在配体激活中的关键作用。与以往静态结构研究不同，该研究捕捉到了酶 - 配体复合物的动态行为，更细致地理解了选择性疗效。这些发现证实了结构变化和残基特异性相互作用是 OXA 选择性疗效的关键决定因素，为深入理解 OXA 的活性提供了分子基础，有助于开发更有效的抗血吸虫感染的靶向治疗方法。
