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这篇综述聚焦早发性结直肠癌（EOCRC），探讨其遗传和环境风险因素。遗传上，存在相关致病突变和易感位点；环境方面，生活方式、环境暴露等因素影响发病。两者相互作用，为 EOCRC 的防治提供了多方面的研究方向。
引言
根据 2022 年全球和地区癌症统计数据，结直肠癌新发病例达 1,926,118 例，占所有癌症病例的 9.6%，发病率位居第三；死亡病例占癌症死亡总数的 9.3%，死亡率位居第二。在高收入地区，结直肠癌发病率趋于稳定，但仍高于中低收入国家，而中低收入国家的发病率却在持续上升。本研究将 50 岁以下的结直肠癌患者定义为早发性结直肠癌（EOCRC）患者。值得注意的是，EOCRC 与晚发性结直肠癌（CRC）的流行病学趋势不同，其在全球多数地区和国家的发病率呈上升态势。2021 年，全球 EOCRC 的年龄标准化发病率（ASIR）为 5.37（95% 置信区间 [CI]：5.34，5.39）/10 万人，荷兰、加拿大、美国、澳大利亚、葡萄牙和中国等国家的 EOCRC 发病率较高，中国的高发病率显示出中低收入国家 EOCRC 发病的快速增长。
大多数全球结直肠癌筛查指南建议，一般人群应从 50 岁开始进行肠癌筛查。然而，美国预防服务工作组、中国结直肠癌筛查与早诊早治指南以及沙特阿拉伯国家结直肠癌筛查指南等，已将筛查起始年龄降至 40 或 45 岁。这一调整可能会在 40 - 45 岁人群中检测出更多 EOCRC 病例，但也会增加内镜检查的负担。有预测表明，到 2030 年，EOCRC 将占不同地区所有结肠癌病例的 11% 和所有直肠癌病例的 23%。EOCRC 全球发病率上升的原因在很大程度上仍不明确，其潜在病因和机制也未完全明晰。
除了 EOCRC 与林奇综合征（Lynch syndrome）和家族性腺瘤性息肉病（FAP）等遗传疾病密切相关外，近几十年来 EOCRC 发病率的上升主要归因于散发性 EOCRC 病例的增加。环境风险因素，如肥胖、吸烟、饮酒、饮食习惯和久坐行为，被认为是散发性 EOCRC 和早发性晚期结直肠腺瘤发病率增加的重要因素。一些研究发现，与晚发性结直肠癌相比，EOCRC 在分子特征上存在差异，包括特定基因突变比例更高、微卫星不稳定性和 DNA 甲基化水平较低。此外，EOCRC 患者通常表现为降结肠或直肠癌、疾病晚期以及不良的组织病理学特征。本综述聚焦近年来与 EOCRC 相关的环境风险因素和遗传易感性，旨在从基因 - 环境相互作用的角度，助力识别高危个体，为 EOCRC 的预防提供重要见解。
EOCRC 的遗传学
与 EOCRC 相关的胚系变异
与整体结直肠癌人群相比，EOCRC 患者中癌症易感基因的致病性胚系突变患病率显著更高。约 20% 的 EOCRC 病例可归因于遗传性癌症综合征。遗传性结直肠癌综合征主要包括林奇综合征和 FAP，这些疾病会增加患结直肠癌的风险，且通常发病年龄较早。不同类型林奇综合征致病性突变的终生患结直肠癌风险在 15% - 52% 之间，而经典 FAP 患者的患病风险几乎接近 100%。其他遗传性结直肠癌易感综合征还包括 MUTYH 相关息肉病、聚合酶校对相关息肉病（PPAP）、黑斑息肉综合征（PJS）、幼年性息肉病综合征（JPS）、PTEN 错构瘤肿瘤综合征（PHTS，也称为考登综合征）、混合型息肉病和锯齿状息肉病综合征。
在 EOCRC 患者中，最常见的胚系致病性突变出现在与林奇综合征相关的基因中，如 MLH1、MSH2、EPCAM、MSH6 和 PMS2，约 2 - 5% 的患者存在这些突变。尽管 EOCRC 具有很强的家族遗传性，但三分之二的 EOCRC 病例是散发性的，这表明散发性 EOCRC 可能是具有特定分子特征的结直肠癌亚型。考虑到林奇综合征和 FAP 遗传性癌症综合征的患病率预计不会有显著变化，近期 EOCRC 的增加可能主要是由散发性病例导致的。
EOCRC 患者表现出广泛的致病性胚系突变，但这些突变往往不会伴有预期的表型或家族史。研究发现，在 315 例 EOCRC 患者中，79 例（25%）存在致病性胚系突变；其中 20 例患者的变异与息肉病相关，如 APC 和 SMAD4。对 336 例 EOCRC 患者进行 25 个基因的胚系检测，发现 47 例（14%）存在致病性突变，包括 22 例与林奇综合征相关的突变、3 例 APC 突变、3 例双等位基因 MUTYH 突变、6 例 BRCA1/2 突变和 1 例 BRIP1 突变。对 450 例 EOCRC 患者进行类似的多基因检测，发现 72 例（16%）存在致病性胚系突变，其中 38 例（8%）为林奇综合征基因突变，11 例患者存在息肉病基因突变（6 例 FAP、4 例双等位基因 MUTYH 和 1 例 SMAD4）。此外，还有 6 例意外的 BRCA1/2、4 例 ATM、2 例 PALB2 以及各 1 例 CHEK2 和 CDKN2A 突变。与林奇综合征和 FAP 相关的突变通常出现在高外显率基因中，研究人员也在 EOCRC 患者中发现了中等外显率基因的突变。虽然这些突变很常见，但它们在 EOCRC 中的具体作用仍不清楚。研究中，106 个变异中有 16 个（15%）位于中等外显率基因中；研究中，72 个变异中有 15 个（21%）为中等外显率。最后，很大一部分携带致病性突变的患者既没有相关综合征的特征，也没有家族史。对于这些个体，临床筛查至关重要，因为准确的早期检测可以显著改善 EOCRC 患者的临床管理和预后。
EOCRC 的特定易感位点
研究进行的一项包含 61 项研究的荟萃分析，涉及 62 个遗传变异，结果未发现所检测的遗传变异与 EOCRC 风险之间存在显著关联。近期，研究开展的大规模全基因组关联研究（GWAS），在散发性 EOCRC 中鉴定出 49 个 EOCRC 特异性风险位点。候选基因定位和通路分析确定了 88 个潜在的功能基因及其参与的各种通路。基于这些单核苷酸多态性（SNPs）得出的多基因风险评分（PRS），显著提高了对结直肠癌遗传流行病学联盟和英国生物银行队列中 EOCRC 风险的预测能力。其中，最显著的 EOCRC 特异性变异 rs12794623，被发现可调节 POLA2 的表达，进而影响 EOCRC 的发生。研究对 12,197 例 EOCRC 患者和 95,860 例晚发性结直肠癌患者进行 GWAS 分析，发现早发性患者与由 95 个结直肠癌相关常见遗传风险变异开发的 PRS 关联性更强。有趣的是，无家族史的 EOCRC 患者与该 PRS 的关联性甚至更强（优势比 [OR] 4.26，95% CI：3.61 - 5.01）。近期，研究对 65,829 名对照者和 6,176 例 EOCRC 患者进行 GWAS 分析，除了确定多个已有的风险位点外，还鉴定出两个新的 EOCRC 风险位点 1p34.1 和 4p15.33。该研究强调了胰岛素信号通路以及与免疫和感染过程相关的通路在 EOCRC 中的重要性，凸显了非编码信号在 EOCRC 遗传易感性中的重要作用。然而，该研究仅能解释 EOCRC 基于 SNP 的遗传力的 6.2%，这表明需要进行更大规模的 GWAS 和全基因组测序研究，以确定缺失的遗传力，为 EOCRC 的易感性提供更多生物学见解，从而实现个性化的预防和治疗。
EOCRC 的遗传和分子机制
散发性 EOCRC 患者更易出现 BRAF 突变、甲基化缺失和染色体不稳定。尽管大多数 EOCRC 肿瘤被发现是微卫星稳定的，且未表现出 DNA 修复缺陷，但与晚发性结直肠癌相比，EOCRC 中微卫星不稳定性的比例更高。在微卫星稳定的结直肠癌中，二倍体在 EOCRC 中更为常见，这可能与肿瘤的遗传不稳定有关。此外，EOCRC 肿瘤具有独特的表观遗传特征，CpG 岛甲基化的患病率较低。例如，一项研究发现长散在核元件 1 的甲基化水平特别低，这是一种导致基因沉默的翻译后修饰，也是结直肠癌发生的另一条途径。
在特定基因突变方面，研究发现一些结直肠癌患者可能由于 BMPR2 突变而患病，该突变会破坏骨形态发生蛋白通路，导致细胞增殖增加。近期研究发现，由于 LMTK3 突变，EOCRC 与晚发性结直肠癌相比，具有更高的肿瘤突变负荷和更强的肿瘤免疫浸润。研究发现 TP53 和 CTNNB1 突变在 EOCRC 中更为常见，而 APC、KRAS 和 BRAF 等基因突变在晚发性结直肠癌中更为常见。与晚发性结直肠癌相比，EOCRC 在体细胞中 TP53、LRP1B 和 TCF7L2 的非沉默突变比例更高。TP53 基因突变会损害肿瘤抑制和基因组稳定性，促进癌症的发生和发展，并且与整体结直肠癌的不良预后相关。APC 基因是一种肿瘤抑制基因，APC 突变通常会导致 Wnt 信号通路异常激活，从而引起肠黏膜细胞异常增殖和恶性转化。BRAF 基因突变与结直肠癌的不良预后密切相关。在散发性 EOCRC 中，另一项研究报告称，TP53 基因突变的患病率与整体结直肠癌患者相似，而散发性 EOCRC 中 APC 和 KRAS 突变的发生率低于整体结直肠癌。总之，APC、TP53 和 KRAS 基因的突变在 EOCRC 和晚发性结直肠癌中均有发现，两者的差异可能在于不同的 DNA 甲基化模式。研究 EOCRC 中特定的突变基因和遗传变异，可能为精准肿瘤治疗提供方向。
免疫、肠道菌群失调与 EOCRC
当前研究发现，EOCRC 的免疫微环境与晚发性结直肠癌不同，且这些差异似乎并非仅仅由年龄相关的免疫变化引起。与肠道炎症相关的免疫基因（如 C7、CFD 和 SAA1）水平升高，表明 EOCRC 的免疫微环境可能因免疫失调而具有促炎和促肿瘤作用。同时，研究发现 EOCRC 肿瘤中的肿瘤浸润淋巴细胞水平可能较低。近期，一项研究报告称，EOCRC 肿瘤中的 T 细胞受体多样性高于晚发性结直肠癌，这表明肿瘤内 T 细胞对肿瘤抗原的反应更为多样。这些发现共同表明，免疫在 EOCRC 的发生和发展中可能起着重要作用。细菌通过其毒素可以增加肠道屏障的通透性，使细菌和细菌成分能够穿过肠壁进入血液。当革兰氏阴性菌成分（如脂多糖 [LPS]）进入血液时，它们可以通过与免疫细胞上的 Toll 样受体 4（TLR4）结合，激活炎症级联反应，刺激促炎细胞因子和趋化因子的释放，影响肠道免疫，进而影响结直肠癌的发展。肠道菌群失调会导致肠道免疫微环境失衡，这可能有助于 EOCRC 的发生。相比之下，益生菌可以通过调节免疫系统、抑制癌细胞增殖、恢复菌群平衡、产生抗癌物质、修复肠道屏障和减少致癌物质等方式，帮助预防和治疗 EOCRC。大量实验室研究探讨了结直肠癌与肠道菌群失调和免疫异常之间的关系，这些因素被认为在结直肠癌的发病机制中起着重要作用。尽管 EOCRC 在发病机制上与整体结直肠癌有一定程度的相似性，但肠道菌群失调、肠道免疫以及 EOCRC 发展过程中涉及的特定方面仍需进一步研究。
EOCRC 的环境风险因素
与 EOCRC 相关的生活方式因素
EOCRC 的风险还受到生活方式因素的影响，包括吸烟、饮酒、饮食习惯和久坐行为。
近期的荟萃分析表明，吸烟是 EOCRC 发展的重要风险因素。特别是当前吸烟者患 EOCRC 的风险显著增加 1.6 倍，在所有风险因素中排名最高。研究对吸烟情况（分为从不吸烟、<20 包年和≥20 包年）进行研究，发现吸烟对 30 - 39 岁和 40 - 49 岁人群患结直肠肿瘤的风险存在剂量反应关系。具体而言，与不吸烟者相比，吸烟 < 20 包年和≥20 包年的人群患肿瘤的风险分别增加 1.43（95% CI：1.23，1.66）和 1.93（95% CI：1.34，2.77）；在 40 - 49 岁人群中，相应的风险增加倍数分别为 1.16（95% CI：1.03，1.31）和 1.54（95% CI：1.33，1.78）。现有研究表明，吸烟可能通过慢性炎症、DNA 损伤、免疫系统改变和破坏肠道微生物群等机制促进 EOCRC 的发生。然而，一项针对中国 30 - 50 岁人群的研究未发现吸烟与 EOCRC 之间存在关联。鉴于目前关于吸烟与 EOCRC 风险关系的证据不一致，需要在不同种族、地区和国家进行精心设计的前瞻性队列研究，以更好地阐明两者之间的关联。
此外，饮酒与 EOCRC 风险的增加显著相关。一项基于大规模人群的研究发现，过量饮酒与 EOCRC 风险增加有关。2023 年的一项研究进一步证实，与轻度饮酒者相比，中度饮酒者（调整后风险比 [aHR]，1.09 [95% CI，1.02 - 1.16]）和重度饮酒者（aHR，1.20 [95% CI，1.11 - 1.29]）患 EOCRC 的风险显著增加。饮酒频率与 EOCRC 风险之间也存在显著的剂量反应关系。与不饮酒者相比，每周饮酒 1 - 2 天、3 - 4 天和≥5 天的个体，风险分别增加 7%、14% 和 27%。尽管确切机制在很大程度上仍不清楚，但肠道微生物群的失调被认为是导致这种风险增加的原因之一，可能会导致炎症，并使结肠上皮暴露于致癌的酒精代谢产物中，进而诱导结肠上皮细胞的 DNA 损伤，这可能是致癌的潜在途径。
饮食习惯在 EOCRC 的发展中也可能起着重要作用。现有文献一致强调，以高红肉、高脂肪、高糖和低纤维为特征的西方饮食模式是 EOCRC 的重要风险因素。近期的一项前瞻性队列研究发现，富含硫代谢微生物的饮食也与 EOCRC 前体的风险增加有关。相反，大量食用水果、蔬菜、全谷物和乳制品与 EOCRC 发病率降低相关。西方烹饪方法（如油炸、烧烤或烘焙）会产生晚期糖基化终产物，这些产物会促进氧化应激和慢性炎症，从而为 EOCRC 的发展创造有利的微环境。加工食品和红肉含有致癌化合物，如 N - 亚硝基化合物、多环芳烃和杂环芳香胺。这些化合物通过对结肠上皮细胞产生直接致癌作用和诱导炎症驱动的恶性肿瘤，促进细胞异常增殖和癌症发展，从而增加 EOCRC 的风险。此外，西方饮食中的糖摄入与 EOCRC 风险增加有关。2021 年美国的一项大型队列研究发现，成年期和青春期摄入较高的含糖饮料与女性患 EOCRC 的风险增加有关。每天饮用两份或更多含糖饮料的女性，患 EOCRC 的风险明显高于不饮用者。同样，青春期较高的总果糖摄入量与早发性直肠腺瘤的风险呈正相关。高糖摄入可能通过直接影响肠道微生物群、诱导胰岛素抵抗、肥胖和 II 型糖尿病等机制促进结直肠癌的发展。此外，果糖会产生晚期糖基化终产物，如前所述，这些产物在致癌过程中起着重要作用。
久坐行为最近被确定为 EOCRC 的一种新的环境风险因素。一项前瞻性研究发现，久坐看电视超过 1 小时与结直肠癌风险增加 12% 相关，超过 2 小时则与风险增加 70% 相关，尤其是在直肠区域。缺乏体育活动可能导致能量消耗减少、热量摄入增加和不健康的饮食消费。值得注意的是，久坐时间的增加可能与肥胖有关。肥胖是 EOCRC 的一个公认风险因素，许多近期研究一致表明肥胖与 EOCRC 之间存在很强的关联。此外，德国的最新证据表明，即使在成年早期，超重和肥胖也在 EOCRC 风险中起着关键作用。
在分子和临床层面，尽管肥胖与 EOCRC 之间联系的机制部分尚不清楚，但有假设认为肥胖、雌激素水平和结直肠癌风险之间存在相互作用，肥胖是慢性炎症的驱动因素。肥胖可能是一个独立的风险因素，同时也受到其他已确定的结直肠癌风险因素的影响，包括久坐的生活方式、缺乏体育活动、低膳食纤维摄入、胰岛素抵抗增加和压力。
感知压力（定义为个体对社会和心理压力的感知）不仅会增加患直肠癌的风险，而且如果在怀孕期间经历，还会增加后代患结直肠癌的可能性。目前，有大量证据支持其作为 EOCRC 的环境风险因素的重要性，包括全球压力感知增加与 EOCRC 上升趋势之间的一致性。此外，压力诱导的炎症环境、先天免疫、免疫细胞功能和微生物群的改变可能促进 EOCRC 的发展。因此，在 EOCRC 人群中，考虑压力和压力介质对疾病进展机制的生物学影响至关重要。
与 EOCRC 相关的环境暴露
某些环境暴露可能在 EOCRC 的发展中起重要作用，如暴露于空气污染、农药、辐射和微塑料等环境污染物。随着全球工业化进程的加速，空气和其他环境污染物
