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自身免疫性疾病中，致病的自身反应性 B 细胞产生机制不明。研究人员聚焦年龄相关性 B 细胞（ABCs），发现慢性 B 细胞受体（BCR）信号对其从无反应性 B 细胞分化至关重要，抑制 Btk 可减少 ABCs 数量，这为自身免疫性疾病治疗提供新思路。
在生命的长河中，免疫系统就像一座坚固的城堡，守护着我们的健康。其中，B 细胞作为免疫系统的重要成员，其一举一动都与我们的身体状况息息相关。然而，在衰老和自身免疫性疾病的进程中，有一种名为年龄相关性 B 细胞（ABCs）的特殊群体逐渐引起了科学家们的关注。ABCs 会随着年龄增长而积累，并且在自身免疫性疾病中会过早地扩张，它们具有自身反应性，就像隐藏在城堡里的 “叛徒”，不断侵蚀着免疫系统的防线，导致各种疾病的发生。但长期以来，ABCs 产生和维持的机制一直是个未解之谜，这也成为了免疫学领域亟待攻克的难题。
为了揭开这个神秘的面纱，来自国外的研究人员勇敢地踏上了探索之旅。他们针对 ABCs 开展了一系列深入的研究，最终取得了令人瞩目的成果，相关论文发表在《SCIENCE ADVANCES》上。
研究人员采用了多种技术方法来开展这项研究。首先是流式细胞术，通过这种技术可以对不同类型的细胞进行精确的分析和鉴定，了解细胞表面标志物以及细胞内信号通路的变化情况。其次是 RNA 测序技术，它能够全面地检测细胞内基因的表达情况，为研究人员揭示 ABCs 分化过程中的基因调控机制提供了关键信息 。此外，研究还用到了动物模型，如 bm12 诱导的狼疮小鼠模型、MD4 小鼠模型等，通过对这些模型的研究，模拟人类衰老和自身免疫性疾病的情况，探究 ABCs 的产生和发展机制。
研究结果如下：
- ABCs 中 BCR 信号的组成性激活：研究人员通过对衰老小鼠的研究发现，ABCs 表现出独特的 BCR 信号通路组成性激活的特征。与滤泡（FO）B 细胞相比，ABCs 在未刺激的稳态下具有更高的胞质 Ca2+水平，并且其脾酪氨酸激酶（Syk）、Btk、磷脂酶 Cγ2（PLCγ2）、Akt 和 Erk 等的磷酸化水平更高，核因子 κB（NF-κB）亚基 p65 和核因子活化 T 细胞（NFAT）的核转位也更为明显。这表明 ABCs 具有持续激活 BCR 信号通路的能力。
- ABCs 在稳态下 BCR 的细胞内化：为了探究 BCR 信号组成性激活的原因，研究人员进行了深入研究。他们发现，虽然 ABCs 和 FO B 细胞表面 IgM 表达水平相当，但 ABCs 存在大量的细胞内 IgM 内化现象，且在稳态下，IgM 就存在于 ABCs 的内体中，这与 FO B 细胞不同。这说明 ABCs 的 BCR 内化过程具有独特性，可能与持续的抗原识别有关。
- 无反应性 B 细胞优先分化为 ABCs：研究人员利用 MD4 小鼠模型和 MD4×ML5 小鼠模型进行研究，发现 ABCs 在衰老的野生型小鼠中可以产生，但在 MD4 小鼠中却无法产生，而 MD4×ML5 小鼠随着年龄增长会出现明显的 ABCs 生成。进一步研究发现，无反应性 B 细胞在受到特定刺激后，比正常的 B 细胞更易分化为 ABCs。这表明无反应性 B 细胞是 ABCs 的重要来源，它们在慢性抗原刺激下，能够高效地分化为 ABCs。
- Nr4a1 抑制 ABCs 的生成：研究发现，在 ABCs 分化过程中，Nr4a1 的表达会降低。通过将 Nr4a1 转导到无反应性 B 细胞中进行实验，结果显示，Nr4a1 的过表达显著减少了 ABCs 的生成。RNA 测序分析表明，Nr4a1 抑制了多个与 ABCs 分化相关的基因，包括 Tbx21、Itgax、Apoe 等，同时影响了 BCR、TLR 等信号通路。这说明 Nr4a1 在 ABCs 分化过程中起着重要的抑制作用。
- Btk 对衰老小鼠 ABCs 形成和维持至关重要：由于 Btk 是 BCR 下游通路的关键成分，且在 ABCs 中高度磷酸化，研究人员对其作用进行了研究。他们发现，缺乏 Btk 的衰老小鼠没有 ABCs，使用 Btk 抑制剂阿卡拉布替尼处理衰老小鼠后，ABCs 的数量显著减少，且 ABCs 的增殖也受到抑制。这表明慢性 Btk 信号是 ABCs 形成和维持的关键机制。
- 自身免疫小鼠中的 ABCs 与衰老小鼠中的 ABCs 具有相似特征：在 bm12 诱导的狼疮小鼠模型中，研究人员发现 ABCs 同样表现出 BCR 信号通路的激活、BCR 内化以及低 Nr4a1 表达等特征。并且，在该模型中，无反应性 B 细胞也能优先分化为 ABCs。这说明在衰老和自身免疫的环境中，ABCs 的产生机制可能具有相似性。
- Btk 抑制可预防狼疮小鼠 ABCs 的形成并改善自身免疫：研究人员给 bm12 诱导的狼疮小鼠使用阿卡拉布替尼后发现，ABCs 的数量明显减少，同时 T 滤泡辅助细胞、T 辅助 1 细胞、IFN-γ+CD8+T 细胞和浆细胞的数量也有所下降，自身抗体水平降低，肾脏和肝脏中的病理变化得到改善。这表明 Btk 信号对于自身免疫疾病中 ABCs 的形成和维持至关重要，抑制 Btk 可以有效改善自身免疫疾病的进展。
- Btk 对人类 ABCs 的产生和维持至关重要：在对人类狼疮患者的研究中，研究人员发现患者外周血中 ABCs 的数量增加，且这些 ABCs 中的 Btk 磷酸化水平较高。通过体外实验，他们发现阿卡拉布替尼可以抑制人类 ABCs 的分化和维持。这表明 Btk 在人类 ABCs 的产生和维持中也起着关键作用，Btk 抑制剂可能对治疗狼疮患者具有潜在的应用价值。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了慢性暴露于内源性抗原，随后 BCR 信号的组成性激活，对 ABCs 的形成和维持具有重要作用。ABCs 可以来源于自身反应性无反应性 B 细胞，Nr4a1 通过抑制 BCR 信号通路抑制 ABCs 的生成，而 Btk 在小鼠和人类 ABCs 的发展中起着至关重要的作用。这些发现对于理解自身免疫性疾病的发病机制具有重要意义，为开发针对自身免疫性疾病的新型治疗策略提供了理论依据。虽然目前 Btk 抑制剂在治疗中存在一些潜在风险，但该研究为进一步探索其在免疫调节中的作用指明了方向，有望推动相关领域的研究取得新的突破，为人类健康带来新的希望。
