ATM 引发的 MRE11 磷酸化及末端切除偶联机制：守护基因组稳定、助力肿瘤治疗新策略

为探究 MRE11/RAD50/NBS1（MRN）复合物维持基因组稳定性的机制，研究人员开展了相关研究。结果发现 ATM 和 ATR 对 MRE11 的磷酸化可调节其核酸酶活性，还揭示了叉保护新机制。该研究为增强 PARP 抑制剂疗效提供策略。

　　MRE11/RAD50/NBS1（MRN）复合物在维持基因组稳定性方面发挥着多种作用。MRN 与复制叉相关，以维持叉的完整性，同时在双链断裂（DSBs）处进行末端切除，促进同源重组（HR）。在 BRCA 缺陷型细胞中，MRE11 驱动的新生链 DNA 广泛降解，凸显了对 MRE11 核酸酶活性进行适当控制的重要性，这会导致基因组不稳定，并增加对化疗药物的敏感性。在本研究中，研究人员发现了一种严格控制的机制，由 ATM 和 ATR 对 MRE11 的顺序磷酸化引发，通过其与 DNA 的结合来调节 MRE11 核酸酶活性。具体而言，在 DSBs 处，ATM 在 MRE11 C 末端的 S676/S678 位点进行磷酸化，为随后 ATR 的磷酸化做准备，而 ATR 的激活由需要 MRE11 核酸酶活性的末端切除触发。这种 ATR 介导的磷酸化反过来诱导 MRE11 从 DNA 上解离，提供了一种反馈机制来调节末端切除的程度。然而，在停滞的复制叉处，即使 ATR 激活，没有 ATM 引发，MRN 仍稳定地与叉结合。此外，ATR 磷酸化缺陷的 MRE11 突变体在复制应激导致的叉反转形成的单端 DSBs 处保留，导致新生 DNA 链的广泛降解。重要的是，这种与末端切除偶联的 MRE11 磷酸化除了 BRCA2 之外，还引发了对新生 DNA 的另一关键层叉保护，确保在反转叉处进行足够的末端切除以重启复制，同时维持叉的稳定性。