Mapping global brain reconfigurations following local targeted manipulations：揭示局灶性干预下全脑重构机制，助力精准神经调控

本文通过分析小鼠丘脑损伤和皮质枢纽化学遗传学沉默的实验数据集，结合计算脑模型，研究局部神经元兴奋性调制对全脑功能连接（FC）的影响。发现局灶性干预导致 FC 重新配置，为理解脑功能和设计精准神经调控策略提供了重要依据。

　　

研究背景与目的

在神经科学研究中，探究局部脑区干预如何影响全脑动力学对理解神经功能和设计治疗策略至关重要。大脑是一个复杂系统，局部刺激或损伤会引发扩散性抑制（diaschisis）现象，即局部变化可导致远隔脑区活动改变。此前研究发现，靶向神经元沉默对功能连接（FC）的影响存在不一致的结果，其机制尚不明确。本研究基于局部和全球大脑活动相互依赖的假设，通过小鼠实验和计算模型研究局部神经元干预的全球效应。

实验设计

研究使用两个独立的纵向功能磁共振成像（fMRI）数据集，分别来自丘脑损伤（“Lesion” 数据集）和皮质枢纽化学遗传学沉默（“DREADD” 数据集）的小鼠实验。在 “Lesion” 实验中，通过局部注射 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）诱导丘脑核的不可逆兴奋性毒性神经变性；在 “DREADD” 实验中，利用 Designer Receptor Exclusively Activated by Designer Drugs（DREADD）技术，通过注射氯氮平 N - 氧化物（CNO）实现对前扣带区（ACA）或 retrosplenial 皮层（RSC）的泛神经元沉默，并设置了对照组（CTRL）。实验过程中，在干预前后对小鼠进行 fMRI 扫描，获取全脑活动数据。

实验结果

1. 广泛的 FC 减少：研究引入动态全局连接性（dGC）和全局稳定性（GM）指标来研究局部沉默的分布式效应。结果显示，与对照组相比，RSC、ACA 和丘脑（Th）操作组在沉默后，GC和GM显著下降，且影响范围广泛，超出了目标区域的局部邻域。通过 voxel - level 统计分析发现，RSC 沉默后，许多脑区的GC和GM显著降低，呈现出结构化的减少模式。尽管整体上 FC 降低，但在部分脑区（如基底 - 额叶网络，BF）的GC会增加。
2. FC 动力学改变：大脑在静息状态下的动力学特征是间歇性的神经元活动爆发。研究定义网络动态轮廓（NDP）来研究网络爆发的动力学。结果表明，Th、ACA 和 RSC 组在沉默后，NDP分布下降更快，表明局部沉默导致自发网络爆发减少，这不仅反映了静态 FC 的降低，还意味着网络活动的真正动力学损伤。
3. 虚拟小鼠脑模拟：利用虚拟小鼠脑（TVMB）管道和基于模拟的推理（SBI）方法进行全脑活动模拟。通过调整模型参数，包括局部节点兴奋性η和全局耦合G，使模拟数据与实验数据相匹配。结果显示，模拟能够准确再现小鼠脑动力学特征，验证了模型的有效性。
4. 模拟扩散性抑制：局部兴奋性降低的影响：在模拟中，降低目标脑区的兴奋性 20%，研究发现这会导致全脑多个区域的平均放电率下降，delta 功率（0.58 - 3.9Hz）和 BOLD - FC 发生显著变化。不同目标区域的操作会引起不同的变化模式，且这些变化与平均放电率、delta 功率和GC之间存在复杂的相关性。例如，前额叶皮层（PFC）兴奋性降低后，一些区域的 delta 功率下降，而另一些区域则增加，同时 BOLD - FC 也发生改变。
5. 模拟扩散性抑制：局部兴奋性增加的影响：增加目标区域的兴奋性 20%，结果显示出与兴奋性降低时相反的效果，但也有一些例外。如增加 RSC 和 ACA_v的兴奋性会导致 BOLD GC降低，这与实验中观察到的低连接性结果相符，表明化学遗传学沉默 RSC 和 ACA 可能意外地增加了这些区域的兴奋性。
6. 个性化小鼠模拟：考虑到个体小鼠脑活动的高变异性，进行个性化模拟。通过 SBI 推断每个小鼠在沉默前后的参数，发现除 CTRL 组外，所有组的目标区域兴奋性增加，全局耦合强度降低。这表明实验性沉默程序增强了目标脑区的兴奋性，并使神经动力学向脑区之间耦合减少的状态转变。
7. 推断局灶性区域沉默后的重构机制：使用 SBI 推断所有局部和全局参数，以解释局灶性干预前后的数据特征。结果预测，局灶性区域沉默会导致局部和全局的改变，除 CTRL 组外，全局耦合G总是降低，而区域兴奋性η可能增加或减少，且变化取决于扰动的类型和位置。
8. 基于模型的实验数据分类：基于 SBI 预测的区域兴奋性重构模式，对实验数据进行分类。结果表明，根据网络兴奋性的变化，可以准确地对不同组的小鼠进行分类，证明了局部改变可以映射到全局脑重构，也验证了 TVMB 和 SBI 在模拟和预测小鼠特定数据方面的适用性。

讨论

本研究通过实验和理论分析，证实了修改单个脑区的兴奋性可引发神经生理和血液动力学活动的广泛变化，体现了扩散性抑制现象。研究发现局灶性干预会导致 FC 强度和拓扑结构的改变，这是由于大脑维持大规模同步事件的能力受损，重新配置了默认的共激活通路。然而，研究结果与之前一些报道的化学遗传学沉默后出现的矛盾性高连接性存在差异，这可能与多种因素有关，如目标区域的位置和体积、兴奋性和抑制性神经元的分布、麻醉方案、实验条件和个体差异等。

计算模型 TVMB 和 SBI 的使用，为研究全脑电生理活动和推导血液动力学信号提供了有力工具。模型预测局部兴奋性调制对放电率、频率内容和 BOLD FC 有广泛影响，且 FC 变化与放电率和 alpha 功率变化呈负相关，与 delta 功率相关性较弱，这挑战了传统观点，表明慢振荡并非主要驱动 BOLD 信号波动。

此外，个性化模拟结果表明局部操作可能改变远隔脑区的神经元兴奋性，强调在解释神经调节作用时需考虑更广泛的网络动态。综合来看，理解脑功能需要多视角的方法，结合细胞机制和电路层面的研究。本研究的结果为个性化预测局部调制对脑组织结构的影响提供了可能，有助于开发靶向干预和个性化神经调节疗法，并可将特定的全脑动态特征作为预测生物标志物，为基础神经科学研究和临床应用开辟了新途径。