编辑推荐：
为探究睡眠特征（生物钟类型、失眠和睡眠时间）与结直肠癌（CRC）风险的潜在关联，研究人员开展孟德尔随机化（MR）研究。结果发现，男性中遗传预测的晨型偏好与 CRC 风险降低有关，其他睡眠特征无明显关联。该研究为 CRC 病因探索提供依据。
在现代生活中，人们的生活节奏不断加快，熬夜、倒班工作等情况日益普遍，这使得生物钟紊乱的现象愈发常见。与此同时，癌症的发病率也在持续上升，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）作为全球第三大常见癌症和第二大癌症致死病因，严重威胁着人类的健康。此前，已有研究发现夜班工作可能是 CRC 的一个风险因素，被国际癌症研究机构列为 2A 类致癌物。然而，除夜班工作外，其他生物钟紊乱指标与 CRC 风险之间的关系尚不明确，且相关的流行病学证据有限且存在矛盾。比如，一些研究表明长睡眠时间与 CRC 风险增加有关，而另一些研究则未发现明显关联。此外，由于传统观察性研究存在暴露测量误差、反向因果关系和残余混杂等问题，难以准确确定睡眠特征与 CRC 风险之间的因果关系。为了解决这些问题，来自英国布里斯托大学、美国弗雷德?哈钦森癌症研究中心等多个研究机构的研究人员开展了一项孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）研究，旨在评估遗传预测的生物钟类型、失眠和睡眠时间与 CRC 风险之间的关联，并探究其在不同性别和 CRC 解剖亚部位中的差异。该研究成果发表在《Scientific Reports》杂志上，为深入了解 CRC 的发病机制提供了新的视角。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：
- 全基因组关联研究（Genome - wide Association Studies，GWASs）：通过 GWAS Catalog 搜索，选取与自我报告的睡眠特征（生物钟类型、失眠症状和睡眠时间）在全基因组范围内显著相关（P<5×10?8）的遗传变异，这些变异来自欧洲血统人群的大规模 GWASs。
- 孟德尔随机化分析：采用两样本 MR 方法，利用已发表的 GWASs 汇总关联数据，评估遗传预测的睡眠特征与 CRC 风险之间的关联。通过逆方差加权（Inverse - Variance Weighted，IVW）方法对每个变异的 Wald 估计值进行荟萃分析。
- 敏感性分析：运用多种方法评估 MR 假设的合理性，如计算 F 统计量评估工具变量强度，采用 MR - Egger、加权中位数、加权模式、污染混合模型等方法评估潜在的水平多效性，并通过 MR pleiotropy residual sum and outlier test（MR - PRESSO）检测潜在的异常遗传变异。
- 多变量孟德尔随机化（Multivariable Mendelian Randomization，MVMR）分析：纳入与睡眠特征相关的潜在混杂因素（如 BMI、饮酒、教育程度、吸烟和 2 型糖尿病等），评估睡眠特征对 CRC 的直接影响，并探究潜在的多效性。
研究结果如下：
- 主要 MR 分析及 MR 假设评估
- 生物钟类型与 CRC 风险：两样本 MR 分析表明，男性中晨型偏好的人相比夜型偏好的人，CRC 风险降低 13%（ORIVW=0.87，95% CI=0.78，0.97，P=0.01），在男性结肠癌和直肠癌的部位特异性分析中也得到了类似结果。然而，在女性中未发现生物钟类型与 CRC 风险存在关联（ORIVW=0.99，95% CI=0.89，1.09，P=0.78），在男女合并分析中同样无明显关联（ORTVW=0.97，95% CI=0.92，1.02，P=0.19）。此外，敏感性分析发现部分结果存在异质性，提示可能存在违反 MR 假设的情况。
- 失眠与 CRC 风险：遗传预测的频繁 / 任何失眠症状与 CRC 及其亚部位风险之间均无明显关联，在敏感性分析中结果基本一致。尽管在某些分析中发现存在水平多效性的迹象，但这些关联在其他敏感性分析方法中并不一致。
- 睡眠时间与 CRC 风险：两样本 IVW MR 分析发现，男性中睡眠时间与直肠癌存在一定关联（ORTVW=0.70，95% CI=0.50，0.98 per hour increase，P=0.04），但该结果未得到敏感性分析的支持。在男女合并及其他性别分层分析中，未发现睡眠时间与 CRC 或其亚部位风险存在关联。
- 二次分析
- 短睡眠和长睡眠与 CRC 风险：两样本 MR 分析显示，与 7 - 8 小时睡眠相比，短睡眠（ORIVW=1.02，95% CI=0.75，1.38 per doubling of genetic liability for short sleep duration，P=0.91）和长睡眠（ORVVW?fixed=1.03，95% CI=0.91，1.17 per doubling of genetic liability for long sleep duration，P=0.62）与 CRC 风险均无明显关联，敏感性分析结果一致。
- 基于加速度计测量的睡眠指标与 CRC 风险：使用与加速度计衍生的睡眠指标相关的遗传变异进行分析，未发现 L5 时间、M10 时间、睡眠中点、活动记录仪夜间睡眠时间、睡眠效率、日间不活动和睡眠发作次数与 CRC 存在关联，在评估这些指标与结肠癌和直肠癌的关联时结果也未改变。
- MVMR 分析：在调整教育程度后，发现生物钟类型对 CRC 存在直接影响（OReducationalattainment?adj=0.80，95% CI=0.65，0.98，P=0.03）。双向 MR 分析表明，教育程度与生物钟类型和 CRC 风险之间存在双向关联，但这并不能排除教育程度作为生物钟类型与 CRC 关联中混杂因素的可能性。
研究结论和讨论部分指出，本研究为遗传预测的睡眠特征与 CRC 风险之间的关联提供了有限的证据。男性中晨型偏好与较低的 CRC 和结肠癌风险之间的关联在部分敏感性和二次分析中方向一致，但由于研究存在局限性，如使用自我报告的暴露数据、样本量有限、研究对象局限于欧洲血统人群等，这些观察结果应谨慎解释。尽管如此，鉴于现代生活方式导致的生物钟节律失调日益增加，以及其在致癌过程中的潜在作用，本研究结果为进一步探究潜在的生物学机制和开发 CRC 预防干预措施提供了重要线索。未来研究需要扩大样本范围，采用更客观的睡眠测量方法，深入研究睡眠特征与 CRC 风险之间的关系，以更好地理解 CRC 的发病机制，为癌症预防和控制提供更有力的支持。
