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为探究 BET 蛋白抑制剂 JQ1 对卵母细胞发育的影响，研究人员以小鼠为模型开展相关研究。结果发现 JQ1 会诱导卵母细胞成熟停滞、破坏胞质组织。该研究为深入理解卵母细胞发育机制及开发非激素避孕药提供了理论依据。
在生命科学领域，卵母细胞的发育一直是备受关注的热点话题。卵母细胞作为女性生殖的关键细胞，其正常发育对于生育和胚胎质量至关重要。然而，目前对于一些小分子化合物如何影响卵母细胞发育，科学界仍存在诸多未知。BET（bromodomain and extraterminal）蛋白家族在卵母细胞发育中起着重要的调控作用，JQ1 作为一种能够抑制 BET 蛋白的小分子，此前已被证实对男性生殖细胞的发育有影响，但它对卵母细胞发育的作用尚不明确。为了填补这一知识空白，来自卡斯特布医学院（Kasturba Medical College）、国家技术学院（National Institute of Technology）等多个研究机构的研究人员，开展了一项关于 JQ1 对小鼠卵母细胞发育影响的研究，该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是体外成熟（IVM）技术，用于培养小鼠的生发泡（GV）期卵母细胞；其次通过免疫荧光技术检测蛋白表达和修饰水平；利用荧光染色技术观察线粒体、肌动蛋白、皮质颗粒等的分布情况；采用分子对接和网络富集分析等生物信息学方法探究 JQ1 作用的潜在机制。
研究结果如下：
- JQ1 诱导卵母细胞减数分裂停滞：在体外成熟 24 小时后观察卵母细胞的核成熟情况，发现 100μM 浓度的 JQ1 会显著降低卵母细胞的生发泡破裂（GVBD）和成熟（MII 期卵母细胞）率，同时，JQ1 处理后的卵母细胞出现对称胞质分裂的比例增加。
- JQ1 改变 MII 期卵母细胞的线粒体分布和 F - 肌动蛋白组织：在正常情况下，多数 MII 期卵母细胞的线粒体均匀分布，肌动蛋白呈丝状组织。但 JQ1 处理后，线粒体聚集的卵母细胞比例增加，肌动蛋白呈点状组织的卵母细胞比例显著上升。
- JQ1 影响 MII 期卵母细胞的皮质颗粒分布：正常情况下，卵母细胞的皮质颗粒呈正常分布模式，但 JQ1 处理后，出现异常皮质颗粒分布的卵母细胞比例显著增加，且呈剂量依赖性。
- JQ1 破坏 MII 期卵母细胞的减数分裂纺锤体组装和染色体排列：JQ1 在所有研究浓度下都显著破坏了纺锤体的组织，导致染色体排列异常的卵母细胞比例明显增加。
- JQ1 暴露的 MII 期卵母细胞中 BRD4 表达和赖氨酸乙酰化水平降低：50 和 100μM 浓度的 JQ1 会使 MII 期卵母细胞中 BRD4 的表达显著下降，同时，这两个浓度下的赖氨酸乙酰化水平也明显降低。
- JQ1 对卵母细胞的有害影响是通过氧化应激介导的：JQ1 处理组的 MII 期卵母细胞内活性氧（ROS）水平显著升高。抗氧化剂 N - 乙酰半胱氨酸（NAC）能够部分缓解 JQ1 诱导的卵母细胞成熟率下降和对称分裂增加等问题，表明 JQ1 的有害作用与氧化应激相关。
- JQ1 降低 MII 期卵母细胞中磷酸化 mTOR（p-mTOR）水平：JQ1 处理会导致 MII 期卵母细胞中 p-mTOR 水平下降，而 NAC 的存在可使 p-mTOR 水平有所回升。
- JQ1 给药抑制小鼠排卵并改变卵丘复合物（OCC）质量：给小鼠注射 JQ1 后，虽然排卵数量没有显著变化，但可观察到卵母细胞的存活率显著降低，碎片化率显著增加，同时，卵母细胞内的 ROS 水平和 GRP78 表达升高，卵丘细胞中的 DNA 损伤增加，不过血清雌二醇水平未受影响。
- 计算研究：通过分子对接和网络富集分析发现，JQ1 作用的靶基因网络主要涉及细胞周期、细胞对氧化应激的反应等生物学过程，KEGG 通路富集分析显示其主要与前列腺癌、FoxO 信号通路等相关。
研究结论和讨论部分表明，该研究首次证实 JQ1 会破坏卵母细胞的胞质组织并抑制其核成熟，这一系列影响可能是通过影响细胞周期、氧化应激、mTOR 通路等实现的。虽然 JQ1 不影响内分泌水平，但它对卵母细胞质量的负面影响可能会影响受精和胚胎发育潜力。此外，研究还发现 JQ1 对卵丘细胞也有不良影响，这进一步表明其可能影响卵母细胞的发育微环境。综合来看，该研究为深入理解卵母细胞发育机制提供了新的视角，同时也提示 JQ1 可能具有作为非激素女性避孕药的潜力，但还需要进一步研究来验证其对受精和胚胎结局的影响。
