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在神经科学领域，内源性大麻素（eCBs）调节突触功能的机制已较明晰，但 eCB 突触转运机制却尚不明了。研究人员以 2 - 花生四烯酸甘油（2-AG）介导的去极化抑制（DSI）为指标，研究发现星形胶质细胞的脂肪酸结合蛋白 5（FABP5）控制 2-AG 转运，对逆行 2-AG 信号传导至关重要，为理解 eCB 转运机制提供了新视角。
在神奇的大脑世界里，神经元之间的 “交流” 至关重要，而内源性大麻素（eCBs）就是其中重要的 “信使” 之一。eCBs 中的 2 - 花生四烯酸甘油（2-AG）和花生四烯乙醇胺（AEA）作为内源性脂质激动剂，能与大麻素受体结合，调控一系列行为和生理功能。当神经元被激活时，2-AG 会从突触后神经元合成并释放出来，像一个逆行的 “小邮差”，激活突触前大麻素受体 1（CB1R），从而调节突触传递。比如，它能介导去极化抑制（DSI）和去极化兴奋（DSE）等突触可塑性过程。
不过，目前关于 eCBs 在突触间转运的机制却迷雾重重。由于 eCBs 具有亲脂性，在水性环境中扩散受限，而 2-AG 在突触后神经元合成，CB1R 却在突触前终端，两者空间上的分离，加上 2-AG 介导的短期突触可塑性起效迅速，这就迫切需要一种机制来实现 2-AG 在突触间隙的高效运输。
为了解开这个谜团，来自美国纽约州立大学石溪分校和布法罗分校等机构的研究人员开展了相关研究。他们发现，脂肪酸结合蛋白 5（FABP5）在其中起着关键作用，这一研究成果发表在《iScience》杂志上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在基因编辑方面，构建了 FABP5 基因敲除（KO）小鼠、FABP5FLOX小鼠等多种基因工程小鼠模型；在蛋白研究上，通过设计并表达 FABP5 变体，如 FABP5MUT、FABP5SEC等，来探究 FABP5 的功能；同时运用了离体电生理学技术，记录海马体中神经元的电活动变化，以此来评估 2-AG 信号传导和 DSI 的变化情况 。
脂肪酸结合蛋白 5 对海马体 GABA 突触逆行 2 - 花生四烯酸甘油信号传导至关重要
研究人员首先对海马体 CA1 区域的 FABP5 表达进行分析，发现它主要分布在星形胶质细胞中。通过药理学抑制 FABP5 以及构建 FABP5 KO 小鼠模型，他们发现 FABP5 被抑制或缺失时，DSI 幅度显著降低。而在 FABP5 KO 小鼠海马体中重新表达野生型 FABP5 后，DSI 得以恢复，这表明 FABP5 对 2-AG 介导的 DSI 至关重要。进一步研究发现，不能结合 2-AG 的 FABP5MUT无法挽救 DSI，这说明 FABP5 介导的 2-AG 运输对 DSI 的诱导不可或缺。
细胞外脂肪酸结合蛋白 5 介导逆行 2 - 花生四烯酸甘油信号传导
以往研究表明 FABP5 是细胞内 eCBs 的载体，为了探究它能否在细胞外介导 2-AG 运输，研究人员设计了分泌型 FABP5 变体 FABP5SEC。实验发现，FABP5SEC能够分泌到细胞外，并且保留了结合 2-AG 的能力。在 FABP5 KO 小鼠中表达 FABP5SEC后，DSI 完全恢复，这表明细胞外的 FABP5 足以介导逆行 2-AG 信号传导。相反，虽然 FABP7 与 2-AG 有高亲和力，但它不能分泌，在 FABP5 KO 小鼠中表达 FABP7 无法挽救 DSI，进一步证明了分泌型 FABP5 在 2-AG 突触运输中的关键作用。
星形胶质细胞脂肪酸结合蛋白 5 对逆行 2 - 花生四烯酸甘油信号传导是必要且充分的
研究人员构建了 FABP5FLOX小鼠，通过条件性敲除实验发现，在成年小鼠中敲除 FABP5 会完全阻断海马体逆行 2-AG 信号传导。进一步通过与 Aldh1l1Cre/ERT2小鼠杂交，条件性敲除星形胶质细胞中的 FABP5，同样导致 DSI 完全抑制，而重新在星形胶质细胞中表达 FABP5 则能恢复 DSI。与之形成对比的是，神经元中的 FABP5 对 2-AG 逆行信号传导并非必需，虽然在 FABP5 KO 小鼠神经元中过表达 FABP5 能产生一定的 DSI，但这可能是由于过表达导致的 FABP5 分泌所致。
研究结论表明，星形胶质细胞来源的细胞外 FABP5 在介导 2-AG 向突触前 CB1R 的传递中起着不可或缺的作用。这一发现为理解 eCBs 在中枢突触的转运机制提供了新的范式，有助于解释神经元之间复杂的信号传递过程。不过，研究也存在一些局限性，比如 FABP5 从星形胶质细胞释放的具体机制尚不明确，其在其他脑区的作用以及对 eCB 介导的行为输出的影响也有待进一步研究。未来，对这些问题的深入探索将推动我们对星形胶质细胞 FABP5 在突触 eCB 信号传导中功能动态的理解，为神经科学领域的发展带来新的突破。
