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在药物研发中，为减少药物对人体微生物组的脱靶效应，研究人员开展了 “Similarity of drug targets to human microbiome metaproteome promotes pharmacological promiscuity” 主题研究。结果发现药物靶点与微生物组蛋白在多方面相似，这一成果有助于指导药物设计和临床决策。
在过去的几十年里，药物研发取得了显著进展，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物数量逐年增加。然而，开发安全有效的新药仍面临诸多挑战，其中一个关键问题是药物的脱靶效应。许多药物不仅会影响病原体，还可能干扰人体微生物组的健康。人体微生物组包含大量的微生物，其基因数量是人类基因的 100 - 150 倍，对维持人体健康起着至关重要的作用。但是，目前还没有对已有的药物靶点和人体微生物组元蛋白质组进行全面比较。
为了解决这一问题，来自英国剑桥大学、荷兰屯特大学等多个研究机构的研究人员开展了一项研究。他们通过序列和结构比对，分析了人类和病原体的药物靶点与人体肠道、口腔和阴道微生物组元蛋白质组之间的关系。该研究成果发表在《The Pharmacogenomics Journal》上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，从多个数据库收集药物靶点和微生物组的相关数据，如从 Santos 等人的研究中获取药物靶点蛋白质的 UniProt 登录号，从 MGnify 数据库下载微生物组元蛋白质组序列等；其次，使用 BlastP 进行序列比对分析；然后，通过模板 - 基于的蛋白质结构同源建模（MODELLER v10.5）和配体对接（CB - Dock2 和 MODELLER），研究蛋白质 - 配体相互作用；最后，利用 PRODIGY 计算蛋白质 - 药物亲和力和相互作用。
研究结果如下：
- 药物靶点与微生物组元蛋白质组的序列和功能相似性：在 737 个药物靶点序列中，有 126 个（77 个人类靶点和 51 个病原体靶点）与元蛋白质组序列的全局序列同一性超过 30%。病原体药物靶点序列与元蛋白质组序列的平均序列同一性高于人类靶点。肠道微生物组受影响的物种数量最多，且与口腔微生物组有更多共同的潜在脱靶物种。许多人类和病原体药物靶点与 Firmicutes、Proteobacteria、Bacteroidota 和 Actinobacteriota 等菌门相似。此外，比对映射序列的功能发现，药物靶点和元蛋白质组序列之间存在明显的功能相似性。
- 药物靶点与微生物组蛋白质的结构和分子相似性：通过对蛋白质结构和药物结合口袋的分析，发现病原体靶点在物种间的结合口袋结构和功能变化较小，即使在约 30% 的全局序列同一性下，也能与微生物组蛋白有较高的结合亲和力。而人类靶点的情况则较为复杂，不同靶点与微生物组蛋白的结合口袋相似性和亲和力各不相同。
- 药物在人体微生物组中的多效性的临床意义：研究发现，非选择性靶向微生物组的药物可能会影响肠道、口腔和阴道中的非致病细菌。与不靶向微生物组元蛋白质组相似蛋白的药物相比，这类药物会导致更多与感染、炎症相关的副作用，如真菌和细菌感染等。此外，还发现某些症状，如伤口并发症和手术部位反应，仅出现在非选择性靶向微生物组蛋白质的药物中。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次全面评估了药物靶点与不同人体微生物组中细菌表达的蛋白质之间的相似性。研究结果表明，药物靶点与人体微生物组蛋白质之间存在显著的序列、结构和功能相似性，这可能导致药物的多效性和脱靶效应。肠道微生物组由于其较高的微生物多样性，可能更容易受到非选择性靶向的影响。这些发现强调了在药物研发过程中，常规检查药物靶点与微生物组元蛋白质组相似性的重要性。同时，也为未来药物设计提供了新的思路，例如利用人工智能和机器学习方法设计更具选择性的药物，以减少对微生物组和人体的脱靶效应。此外，进一步研究药物与微生物组之间的相互作用，对于理解药物的临床疗效和副作用、开发新的治疗方法具有重要意义。
