EGFR 突变非小细胞肺癌治疗新突破：奥希替尼通过 IL6/STAT3 通路诱导 TRAIL 表达促凋亡机制揭秘

为探究第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼（osimertinib）诱导 EGFR 突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）细胞凋亡的机制，研究人员开展相关研究。结果发现 osimertinib 通过 IL6/STAT3 通路诱导 TRAIL 表达，促进细胞凋亡。这增加了对 osimertinib 促凋亡机制的理解。

　　第三代针对特定突变的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）奥希替尼（osimertinib，也叫 AZD9291）能有效诱导表皮生长因子受体突变（EGFRm）的非小细胞肺癌（NSCLC）细胞发生凋亡。然而，其潜在机制尚未完全阐明。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL，即 TNFSF10）是一种死亡配体，它能通过与细胞表面的死亡受体（如 DR5）结合启动细胞凋亡过程。在这项研究中，研究人员发现奥希替尼和其他 EGFR-TKI 主要在 EGFRm 的 NSCLC 细胞系中提高了TRAIL的表达水平。这种效应伴随着IL6表达的增加和 STAT3 的激活。通过蛋白质降解或基因敲除抑制 STAT3 后，奥希替尼或重组人 IL6 提高 TRAIL 水平的能力就消失了。此外，奥希替尼通过TRAIL 5’侧翼区域的两个新的 STAT3 结合位点，增加了 STAT3 依赖的TRAIL转录。因此，奥希替尼在 EGFRm 的 NSCLC 细胞中诱导 IL6/STAT3 介导的 TRAIL 表达。虽然奥希替尼在对其耐药的 EGFRm NSCLC 细胞中失去了诱导 TRAIL 表达的能力，但在对奥希替尼敏感的 EGFRm NSCLC 细胞中敲低或敲除TRAIL，会使它们在体外和体内对奥希替尼的敏感性降低。由此可见，TRAIL 水平的升高有助于奥希替尼诱导 EGFRm NSCLC 细胞凋亡。此外，奥希替尼增加了膜结合型 TRAIL 和 DR5 的膜聚集，而敲低 DR5 会显著削弱奥希替尼的细胞杀伤作用，这表明该作用依赖于 DR5。总的来说，这项研究揭示了 EGFRm NSCLC 细胞中 TRAIL 诱导与奥希替尼诱导的细胞凋亡之间此前未被发现的联系，加深了人们对奥希替尼诱导细胞凋亡机制的理解。