YBX1：攻克胃癌 5 - 氟尿嘧啶（5-FU）耐药难题的关键新靶点

为解决胃癌对 5-FU 化疗耐药问题，研究人员开展了关于 YBX1 在胃癌 5-FU 耐药中作用的研究。结果发现 YBX1 通过 m5C 依赖的方式稳定 ATG9A mRNA 促进自噬，增强 5-FU 耐药，这为克服 5-FU 耐药提供新靶点。

　　5 - 氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）是晚期胃癌（gastric cancer，GC）的一线化疗药物。然而，化疗耐药的产生常常削弱其临床疗效。包括自噬在内的致癌通路异常激活与 5-FU 耐药有关。像 5 - 甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，m⁵C）这样的表观遗传修饰，也被认为能调节自噬并导致化疗耐药，但其潜在分子机制仍不清楚。在这项研究中，研究人员发现，m⁵C 读码蛋白 YBX1 在 5-FU 耐药的胃癌细胞系和患者组织中显著上调。体外和体内实验均表明，YBX1 促进胃癌细胞自噬，从而增强 5-FU 耐药性。从机制上讲，转录因子 MAZ 可与 YBX1 启动子结合，驱动其转录上调。反过来，YBX1 通过 NSUN2 介导的 m⁵C 修饰稳定 ATG9A mRNA，从而增强自噬活性并赋予化疗耐药性。临床上，YBX1 表达升高与接受 5-FU 为基础化疗的晚期胃癌患者预后不良相关。这些发现确立了 YBX1 是胃癌自噬和 5-FU 耐药的关键调节因子，并突出了其作为克服 5-FU 耐药的新型治疗靶点的潜力。