双价mRNA加强疫苗可召回针对抗原性差异SARS-CoV-2刺突蛋白的细胞和抗体免疫

本期推荐：面对SARS-CoV-2快速变异导致的疫苗保护力下降问题，Mai-Chi Trieu团队通过33名受试者的临床试验，发现双价BA.1/祖先株mRNA疫苗能显著召回交叉反应性记忆B细胞和CD4+ T细胞，提升对XBB等变异株的中和抗体水平（91%参与者有效）。研究揭示基线中和抗体滴度与CD4+ T细胞频率是预测广谱保护的关键因素，为优化疫苗设计提供新依据。

　　 新冠病毒的快速变异一直是全球疫苗研发的“猫鼠游戏”。尽管第一代COVID-19疫苗在疫情初期表现出色，但随着Omicron等变异株的出现，疫苗对感染的保护效力显著下降。更棘手的是，疫苗更新速度往往赶不上病毒变异的步伐——当针对BA.1的双价疫苗获批时，XBB系列变异株已开始流行。这种滞后性让人们担忧：基于旧毒株设计的加强针，能否对抗未来的新变异？

针对这一难题，澳大利亚墨尔本大学团队在《npj Vaccines》发表了一项关键研究。他们招募33名健康成人，接种Moderna双价mRNA-1273.214疫苗（含祖先株和BA.1刺突蛋白），通过多维度免疫监测揭示了疫苗诱导广谱保护的机制。研究采用ELISA检测结合抗体、活病毒中和试验（IC₅₀）、流式细胞术分析记忆B细胞（MBC）及T细胞活化标志物（AIM⁺），并结合多变量回归模型挖掘免疫预测因子。

结果一：抗体应答的快速召回与持久性 接种7天后，针对祖先株和BA.1刺突蛋白的IgG抗体即显著上升，14天达峰值并维持至84天。活病毒中和试验显示，91%受试者对XBB产生中和抗体，但滴度较疫苗株低2-3倍，提示交叉保护存在局限性。

结果二：T细胞应答的变异株交叉识别 CD4⁺ T记忆细胞（Tmem）对BA.1突变肽段的基线反应较弱（较祖先株低2.7倍），但接种后显著增强。值得注意的是，基线BA.1特异性CD4⁺ Tmem频率与28天后XBB中和滴度呈正相关（r=0.52），凸显T细胞辅助作用。

结果三：记忆B细胞的交叉反应优势 流式数据显示，双价疫苗主要激活同时识别祖先株和BA.1的交叉反应性MBC（AN⁺BA.1⁺），而非BA.1单特异性B细胞。这些MBC中69.8%还能结合XBB.1.5刺突蛋白，构成交叉保护的细胞基础。

结果四：中和广谱性的预测模型 多变量分析揭示，基线祖先株中和抗体滴度与CD4⁺ Tmem频率是预测XBB中和水平的独立因素（p<0.00001）。这意味着个体的免疫历史（而非单纯接种次数或感染史）决定疫苗效果。

结论与意义 该研究首次阐明双价疫苗通过召回预存的交叉反应性免疫记忆（而非诱导全新应答）来对抗变异株。其中CD4⁺ T细胞的辅助功能与基线抗体水平共同构成“免疫弹性”的核心，这解释了为何部分人群对变异株保护更持久。这一发现为“疫苗更新策略”提供重要参考：未来或可通过优化T细胞表位设计，而非单纯追逐新毒株，来延长疫苗保护周期。此外，研究强调在变异株流行期，即使错配疫苗仍能通过记忆召回提供部分保护，这对公共卫生决策具有现实意义。