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为探究代谢重塑如何影响巨噬细胞的抗病毒免疫反应，研究人员开展了关于病毒感染诱导巨噬细胞代谢变化的研究。结果发现病毒感染可诱导尿素循环和三羧酸循环（TCA）代谢重编程，形成天冬氨酸 - 精氨琥珀酸（AAS）分流产生富马酸，增强抗病毒免疫。该研究揭示了新的抗病毒机制110。
在人体的免疫系统中，巨噬细胞作为重要的 “守护者”，时刻抵御着病毒的入侵。然而，面对病毒攻击时，巨噬细胞的代谢变化及其在抗病毒免疫中的作用机制，长期以来一直是科学家们努力探索的谜题。代谢重塑被认为能让免疫系统对外界或内部的刺激做出反应和适应，巨噬细胞也依赖特定的代谢重编程来发挥作用。但代谢重塑究竟是如何实现和调控的，以及它怎样影响巨噬细胞的干扰素反应，这些关键问题却尚未完全明晰。
为了揭开这些谜团，清华大学生命科学学院等机构的研究人员开展了深入研究。他们发现，病毒感染引发的炎症刺激会使巨噬细胞中的尿素循环和三羧酸循环（TCA cycle）代谢发生重编程，形成一种名为天冬氨酸 - 精氨琥珀酸（AAS）分流的循环途径。研究表明，AAS 分流产生的富马酸由精氨琥珀酸合酶（ASS1）驱动，可增强炎症反应和抗病毒先天免疫。这一发现意义重大，为理解抗病毒免疫机制提供了新的视角，也为相关疾病的治疗提供了潜在的新靶点。该研究成果发表在《Nature Microbiology》杂志上。
研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。他们通过 RNA 测序、非靶向代谢组学和稳定同位素示踪技术，分析病毒感染后巨噬细胞的代谢变化；利用基因编辑技术（CRISPR - Cas9）构建巨噬细胞特异性 ASS1 基因敲除小鼠模型；借助蛋白质免疫印迹、免疫沉淀、酶联免疫吸附测定（ELISA）等技术检测相关蛋白表达和活性变化，从而深入探究代谢重塑与抗病毒免疫之间的关系。
研究结果如下：
- 病毒感染诱导代谢重编程积累富马酸：研究人员利用代谢组学和 RNA 测序分析发现，水泡性口炎病毒（VSV）感染巨噬细胞后，尿素循环和多胺合成途径中的几种代谢物增加，ASS1 表达上升，富马酸水平升高，而 TCA 循环酶的表达大多未变或有所下降。进一步研究表明，IFNβ 可诱导 ASS1 表达，形成正反馈回路。这些结果表明，病毒感染诱导的代谢重塑会促进 ASS1 表达和富马酸生成，增强体内外的先天抗病毒反应23。
- ASS1 驱动的 AAS 分流在 VSV 攻击时产生富马酸：通过一系列实验，研究人员发现线粒体 TCA 循环在病毒感染早期（如 VSV 感染 6 小时后）并非富马酸积累的主要原因，而 ASS1 对病毒刺激下的富马酸积累至关重要。利用稳定同位素示踪技术证实，病毒感染后尿素循环和 TCA 循环发生代谢重塑，形成 AAS 分流，由 ASS1 驱动产生富马酸。此外，ASS1 敲除会降低线粒体呼吸，补充琥珀酸可部分恢复，这表明线粒体活性在支持抗病毒免疫方面有潜在作用，且部分由 ASS1 维持45。
- 富马酸对 MAVS 的琥珀酰化调控感染期间的 IFNβ 释放：RIG - I 样受体（RLR）信号通路在宿主抗病毒感染中至关重要。研究发现，富马酸可直接琥珀酰化线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS），增强下游 TBK1 - IRF3 信号通路，促进 IFNβ 释放。点突变研究证实，MAVS 的 C46 和 C283 位点是富马酸琥珀酰化的主要位点，突变这些位点会抑制 MAVS 的琥珀酰化、聚集以及 IFNβ 表达，增加病毒载量67。
- ASS1 衍生的富马酸促进抗病毒 RLR 信号传导：研究人员发现，除 VSV 外，仙台病毒（SeV）、甲型流感病毒（IAV）和单纯疱疹病毒 1 型（HSV - 1）感染也会增加 ASS1 表达和富马酸水平，诱导 MAVS 琥珀酰化，促进 IFNβ 表达，且 ASS1 敲除会削弱这些效应。在人类巨噬细胞中进行的实验也得到了类似结果，表明 ASS1 通过富马酸介导的 MAVS 琥珀酰化和激活，在促进人类巨噬细胞的先天抗病毒反应中发挥作用89。
- ASS1 驱动的富马酸生成增强先天抗病毒免疫：通过对埃博拉病毒病（EVD）患者和感染埃博拉病毒（EBOV）的人类单核细胞衍生巨噬细胞（hMDMs）的研究，发现 ASS1 在临床感染中会对病毒刺激产生反应。在巨噬细胞特异性 ASS1 基因敲除小鼠模型中，感染 VSV 后，敲除组的 IFNβ 表达降低，病毒载量增加，肺损伤更严重，死亡率更高，而补充富马酸酯（DMF）可改善这些情况。这表明 AAS 分流产生的富马酸可增强体内先天抗病毒反应1112。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了病毒感染诱导的代谢重塑形成 AAS 分流产生富马酸，以及富马酸在抗病毒先天免疫中的重要作用机制。病毒感染早期，线粒体功能受抑制，细胞通过 AAS 分流产生富马酸。富马酸通过琥珀酰化 MAVS，激活 RLR 信号通路，促进 IFNβ 产生，增强抗病毒免疫。不过，研究也发现病毒感染 24 小时后，细胞内富马酸和 IFNβ mRNA 水平下降，提示 ASS1 驱动的富马酸产生可能是早期抗病毒反应，后期可能由线粒体富马酸水合酶（FH）接管。这一研究不仅为理解抗病毒免疫提供了新机制，也进一步强调了代谢重塑在细胞应对不同应激反应中的重要性，为未来抗病毒治疗策略的开发提供了新的理论基础和潜在靶点。
