抑制多形核细胞可避免异种移植中低免疫细胞的细胞毒性

编辑推荐：异种移植中低免疫（HIP）细胞虽能逃避免疫攻击，但多形核细胞（PMN）介导的细胞毒性仍是关键障碍。研究人员通过基因工程改造人源和猪源HIP*内皮细胞（EC），结合CD99和CD200过表达及多药抑制PMN策略，成功阻断PMN杀伤，显著提升移植细胞存活。该研究为临床猪-人异种移植提供了新靶点，发表于《Nature Communications》。

　　异种移植被视为解决器官短缺的潜在方案，但免疫排斥仍是主要障碍。尽管通过敲除HLA基因和过表达CD47可构建低免疫（HIP）细胞以逃避免疫攻击，但多形核细胞（PMN）的杀伤作用未被充分认识。美国加州大学旧金山分校等机构的研究团队发现，PMN是异种移植中未被重视的“杀手”，并通过基因工程和药物联合策略成功阻断其活性，相关成果发表于《Nature Communications》。

研究采用基因编辑（B2M/CIITA敲除和CD47过表达）、跨物种CD47适配（如猪源细胞表达人CD47）、阻抗法细胞毒性检测（XCelligence平台）及非人灵长类（NHP）模型。关键样本包括人源HIP内皮细胞（iEC）、猪源HIPEC及食蟹猴/恒河猴的免疫细胞。

ABO血型不匹配导致EC被抗体介导的杀伤

研究发现，ABO血型不匹配的血清通过补体依赖的细胞毒性（CDC）快速杀伤内皮细胞，且Rh(D)抗体同样引发杀伤。人源HIP* iEC（血型A Rh(D)+）在食蟹猴（血型B）血清中迅速死亡，提示异种移植需严格血型匹配。

食蟹猴PMN是HIP* iEC移植的关键效应细胞

在ABO匹配的食蟹猴中，HIP* iEC虽能抵抗T细胞、NK细胞和巨噬细胞的攻击，但未被激活的PMN仍能通过非抗体依赖的机制杀伤移植细胞。这种杀伤无需预敏化，表明PMN具有先天异种反应性。

跨物种PMN活化的差异与抑制策略

食蟹猴PMN对异种人源细胞（无论野生型或HIP*）均自发杀伤，而小鼠PMN需DAMP或IL-2激活才发挥作用。五药联用（CpG-52364、TAK-242、BAY 85-8501、秋水仙碱和Apocynin）可完全阻断PMN杀伤，且不影响PBMC功能。

药物与基因工程协同提升移植存活

在食蟹猴模型中，PMN抑制剂联合免疫抑制（阿巴西普+他克莫司）使HIP* iEC存活至28天。进一步通过过表达PMN抑制配体CD99和CD200，猪源HIP*.99.200 EC完全抵抗人PMN和PBMC的攻击，实现全免疫逃逸。

讨论与意义

该研究首次揭示PMN是异种移植中不可忽视的效应细胞，其杀伤机制独立于HLA和抗体途径。基因工程联合CD99/CD200过表达为临床猪-人异种移植提供了新策略，尤其适用于心脏和肾脏移植。此外，研究强调ABO血型匹配在异种移植中的重要性，并建立了跨物种免疫评估体系。未来需验证PMN靶向策略在其他细胞类型（如胰岛细胞）中的普适性。