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为探究单纯疱疹病毒性脑炎（HSE）的神经发病机制，研究人员构建 3D 人神经血管单元（NVU）模型开展相关研究。结果显示该模型在 HSV-1 感染后呈现 HSE 相关病理变化，且发现自噬激活剂可抑制病毒复制。此研究为 HSE 研究及新疗法开发提供了平台。
在神秘的人体世界里，大脑宛如一座精密而复杂的城堡，其中的神经血管单元（NVU）就像城堡中各个紧密协作的区域，维持着大脑的正常运转。单纯疱疹病毒性脑炎（HSE），作为最常见的非流行性病毒性脑炎，如同潜伏在城堡中的 “敌人”，给大脑带来严重威胁。90% 以上的成人 HSE 由 HSV-1 引发，尽管抗病毒药物阿昔洛韦的使用降低了死亡率，但多数幸存者仍饱受永久性神经后遗症的折磨，而且 HSV-1 感染还可能是阿尔茨海默病的潜在风险因素。目前，有效预防 HSV-1 的疫苗尚未问世，阿昔洛韦也面临病毒耐药问题。在研究 HSE 的道路上，现有的动物模型和类器官模型都存在不足。小鼠模型由于物种差异，实验结果与人体情况不一致；脑类器官模型虽然有一定研究价值，但缺乏血管和免疫细胞，难以模拟真实的大脑微环境，无法深入研究 HSV-1 感染导致的神经血管损伤和宿主免疫反应。
为了攻克这些难题，来自中国科学院大连化学物理研究所等多个研究机构的研究人员踏上了探索之旅。他们构建了一种微工程化的 3D 人神经血管单元（NVU）模型，旨在深入探究 HSE 的神经发病机制，这一研究成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员开展这项研究主要运用了微流控芯片技术、细胞共培养技术、转录组分析技术等。通过微流控芯片构建 3D 培养体系，模拟体内微环境；将人微血管内皮细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元进行共培养，构建出 3D NVU 模型；利用转录组分析技术，研究感染后细胞基因表达的变化。
研究结果如下：
- 构建 3D 人 NVU 模型：研究人员设计并构建了一种具有多隔室腔室和不同功能区域的仿生神经血管单元装置（NVU 芯片）。将四种细胞（HBMECs、星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞）在芯片上有序共培养，形成类似体内的 3D NVU 结构。免疫荧光成像等检测显示，该模型在结构和功能上都能很好地模拟 NVU，如血脑屏障（BBB）的形成和功能正常等。
- HSV-1 诱导严重的 BBB 功能障碍和神经血管损伤：用 HSV-1 感染 NVU 模型后，免疫荧光分析发现病毒在脑侧细胞中感染明显，同时出现细胞病变、BBB 完整性丧失、细胞活力下降、Aβ42积累和促炎细胞因子释放等现象，这些都反映了该模型能模拟 HSV-1 感染相关的神经病理特征。
- HSV-1 感染诱导小胶质细胞反应：在 NVU 模型上，HSV-1 感染后，小胶质细胞向感染区域迁移增多、增殖增强，还会吞噬细胞碎片。小胶质细胞消融实验表明其对急性 HSV-1 感染有保护作用。
- HSV-1 感染引发外周免疫细胞浸润：RNA 测序（RNA-seq）分析显示，HSV-1 感染诱导了细胞基因表达的变化，引发炎症状态，吸引外周免疫细胞（主要是 T 细胞和巨噬细胞）黏附、迁移并浸润到脑侧。
- HSV-1 感染导致神经胶质细胞自噬通量受阻：KEGG 富集分析等发现，HSV-1 感染导致神经胶质细胞（尤其是小胶质细胞）中自噬通量严重受阻，自噬体积累，自噬溶酶体减少。
- 自噬激活剂通过抑制病毒复制改善 HSV-1 诱导的神经血管损伤：药物筛选实验表明，自噬激活剂（如雷帕霉素、Euphpepluone K 和 Munronin V）能有效抑制 HSV-1 复制，恢复 BBB 损伤，减少细胞死亡，改善神经血管损伤。
研究结论和讨论部分表明，该 3D NVU 模型成功模拟了 HSE 相关的病理变化，揭示了 HSV-1 感染抑制神经胶质细胞自噬通量的机制，证实自噬激活剂对 HSV-1 脑炎有潜在治疗作用。这一模型为研究 HSE 的病理生理学和开发新疗法提供了独特的平台，有助于推动针对 HSV-1 感染相关疾病的研究进展，为未来攻克此类疾病带来新的希望。不过，该模型也存在一些局限性，如使用永生细胞系代表神经元和小胶质细胞、缺乏流体流动、未包含周细胞、细胞外基质成分不理想等，未来还需要进一步改进和完善。
