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为解决黏多糖贮积症 I 型（MPS I）治疗中重组酶生产成本高的问题，研究人员开展了利用转基因家蚕生产 N - 糖修饰 α-L - 艾杜糖醛酸酶（IDUA）的研究。结果显示该酶改善了 MPS I 猕猴的临床症状，这为开发治疗性糖蛋白提供了新平台。
黏多糖贮积症 I 型（Mucopolysaccharidosis type I，MPS I）是一种令人头疼的遗传性溶酶体贮积症，它由 α-L - 艾杜糖醛酸酶（α-L-iduronidase，IDUA）基因突变引起。患者体内的 IDUA 活性缺失，导致糖胺聚糖（glycosaminoglycans，GAG）在细胞内外大量堆积，进而引发全身性的临床症状。目前，酶替代疗法（Enzyme replacement therapy，ERT）是治疗这类疾病的常用手段，即通过静脉给患者输注重组人酶。但在实际应用中，生产大量治疗性酶的成本很高，这成为了治疗路上的 “拦路虎”。
为了攻克这一难题，来自日本的研究人员展开了深入研究。他们致力于开发一种更经济的平台来生产重组溶酶体酶，最终研究成果发表在《Communications Medicine》上。这项研究意义重大，若能成功，将为 MPS I 患者带来新的希望。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，构建转基因家蚕，让其在丝腺中表达重组人 IDUA；接着，利用微生物内切 -β-N - 乙酰氨基葡萄糖苷酶（ENGases）对 IDUA 进行 N - 糖基化修饰；然后，以日本猕猴为 MPS I 非人灵长类动物模型进行实验；最后，运用多种检测技术，如 SDS-PAGE 分析、酶活性测定、LC-MS/MS 分析等，对实验结果进行评估 。
研究结果如下：
- 转基因家蚕的建立及重组 hIDUA 的纯化：成功建立了在中后部丝腺表达 hIDUA 的转基因家蚕，从蚕茧中提取并纯化出重组 hIDUA。经分析，纯化后的 hIDUA 主要含有 M3、A1 等 N - 聚糖结构，但不含 M6P 型和含唾液酸的 N - 聚糖。
- N - 聚糖的修饰：通过 ENGases 处理，将纯化 hIDUA 的 N - 聚糖成功修饰为含 M6P 或含唾液酸的 N - 聚糖，分别得到 M6P-IDUA 和 SG-IDUA，且确定了修饰过程中各酶处理后的产物特性及回收率。
- 自发 MPS I 猕猴的鉴定：在一群日本猕猴中发现了具有 MPS I 临床症状的个体，经检测其 IDUA 等位基因存在错义突变，且尿液中 GAG 水平升高，这些猕猴被确认为 MPS I 模型，属于病情较轻的类型。
- 酶替代治疗的效果：在 MPS I 猕猴成纤维细胞实验中，M6P-IDUA 通过 CI-M6PR 恢复 IDUA 活性，SG-IDUA 则以 CI-M6PR 非依赖的方式恢复活性。在 MPS I 猕猴体内实验中，M6P-IDUA 和 SG-IDUA 均能降低尿液 GAG 水平，改善临床症状，且产生的抗 IDUA 抗体中和活性较低，证明了治疗的有效性和安全性。
研究结论和讨论部分指出，利用转基因家蚕和 ENGases 制备的含 M6P 和含唾液酸的新糖基化 hIDUAs，在 MPS I 猕猴中展现出治疗效果，可改善临床症状并降低尿液 GAG 水平。这一技术有望成为开发靶向治疗性糖蛋白的平台。然而，目前仍存在一些问题，如转基因家蚕表达的蛋白质可能不稳定，且治疗酶难以分布到心脏瓣膜、骨骼等低血流组织。未来需要进一步研究，结合多种模型评估其他治疗方式的有效性和安全性，开发能分布到这些组织的治疗酶。总之，这项研究为 MPS I 的治疗开辟了新方向，尽管还有很长的路要走，但为后续研究奠定了坚实基础。
