探究妇科癌症与女性不孕症的因果关联：双向孟德尔随机化分析的新见解

为解决女性不孕症（FI）与妇科癌症（GC）之间因果关系不明确的问题，研究人员开展了双向孟德尔随机化（MR）分析研究。结果发现二者无显著因果关系，但乳腺癌（BC）与 FI 可能存在潜在微弱关联，这为相关疾病的防治提供了参考。

　　在当今社会，女性健康问题备受关注，其中女性不孕症（FI）和妇科癌症（GC）是困扰众多女性的难题。目前，关于 FI 和 GC 之间的关系，科学界尚无定论。大量研究从不同角度进行探索，但由于混杂变量、观察性偏倚等因素，研究结果存在差异且相互矛盾，难以明确二者的因果关系。在此背景下，为了更深入地探究 FI 和 GC 之间的因果联系，北京医院的研究人员开展了一项基于双向孟德尔随机化（MR）分析的研究，该研究成果发表于《BMC Women's Health》杂志。这一研究对进一步了解女性生殖健康和癌症发生机制具有重要意义，有望为预防和治疗相关疾病提供新的思路和依据。

研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。数据来源方面，从 FinnGen 数据库获取女性不孕症相关的单核苷酸多态性（SNPs）数据，从 MRC IEU OpenGWAS（MR - base）数据库获取妇科癌症（包括乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和宫颈癌）的 SNPs 数据，且样本均为欧洲女性 。在数据分析上，采用双向 MR 分析，以逆方差加权（IVW）法为主要分析方法，并运用加权中位数、加权模式、MR - Egger、简单模式和稳健调整轮廓得分（RAPS）等五种补充方法，同时通过多种检验评估异质性、多效性等 。

研究结果

1. 纳入 MR 分析的 SNPs：在正向 MR 分析中，确定了 18 - 20 个（F>10）SNPs 作为 FI 的工具变量；反向 MR 分析中，选择了 12 - 15 个（F>10）SNPs 作为妇科癌症的工具变量。且这些 SNPs 均与潜在混杂因素无关，保证了研究结果的可靠性。
2. FI 与 GC 的正向 MR 分析：IVW 方法显示，FI 与 GC 之间可能不存在因果关系，在乳腺癌（FI - BC）、卵巢癌（FI - OC）、宫颈癌（FI - CC）、子宫内膜癌（FI - EC）的分析中，OR 值均接近 1，P>0.05 ，P?FDR>0.05。其余四种互补方法及散点图也验证了这一结果。不过，RAPS 方法显示 FI 与 CC 之间可能存在边缘因果关联，但证据尚不充分。
3. FI 与 GC 的反向 MR 分析：IVW 方法表明 BC 与 FI 之间存在正向因果关系，但经过 FDR 法校正多重检验后，二者不存在显著因果关系，仅显示出边缘关联（OR=1.054，95%CI：1.001 - 1.108，P=0.043 ，P?FDR=0.331） 。其他癌症（OC、CC 和 EC）与 FI 之间未观察到显著因果关系。在其他模型及散点图、RAPS 方法的分析结果也进一步验证了相关结论。

研究结论与讨论

研究通过双向孟德尔随机化分析，发现女性不孕症与妇科癌症之间不存在显著的因果关系，但乳腺癌与女性不孕症之间可能存在微弱的边缘关联。这一发现为后续研究指明了方向，虽然目前证据在多重检验校正后仍不具有统计学意义，但为二者关系的研究提供了初步证据，值得进一步探索 。从机制上看，乳腺癌相关的激素变化、慢性炎症以及癌症治疗等因素，可能是导致其与不孕症存在关联的原因 。

该研究具有重要意义。一方面，研究结果与先前部分 MR 研究相符，证实了研究方法的可靠性，凸显了双向 MR 分析在减少混杂因素和反向因果关系影响方面的优势 。另一方面，尽管存在局限性，如数据来源单一、可能存在生存偏倚、研究对象局限于欧洲女性等，但研究结果仍为临床实践提供了参考。建议临床医生为年轻乳腺癌患者提供生育力保存方案，如卵子或胚胎冷冻等，同时在癌症治疗计划中积极讨论生育风险和干预措施 。未来研究应整合多数据库数据、扩大研究人群，进一步明确乳腺癌与女性不孕症之间的关系，为女性健康管理提供更有力的支持。