秘鲁儿科智力障碍患者基因内变异的鉴定：解锁遗传密码，助力精准诊疗

为探究智力障碍（ID）患者的基因内变异情况，研究人员对 124 名 ID 患儿开展了描述性横断面研究。结果显示，30.6% 的患者存在致病性或可能致病性变异，发现 MECP2等关键基因。该研究强调了基因分析对 ID 诊断的重要性，为临床管理和早期检测提供依据。

　　在全球范围内，智力障碍（Intellectual Disability，ID）如同一片阴影，笼罩着无数家庭。据统计，全球 ID 的患病率在 1 - 3%，然而在拉丁美洲和低收入国家，这一数字却可能高达 12 - 18%。在秘鲁，之前对 124 名智力障碍儿童的研究发现，虽有部分致病因素被检测出来，但仍有许多谜题待解。而且，在拉丁美洲地区，针对 ID 患者基因变异特征的研究极为匮乏，这就像在黑暗中摸索，限制了人们对这一病症的深入了解。为了打破这一困境，来自秘鲁的研究人员决心开展一项研究，希望能为 ID 的诊断和治疗带来新的曙光。

此次研究由来自秘鲁多家机构（Instituto de Investigaciones de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina Humana, Universidad Ricardo Palma；Servicio de Genética & Errores Innatos del Metabolismo, Instituto Nacional de Salud del Ni?o–Bre?a；Facultad de Medicina Humana, Universidad Nacional Mayor de San Marcos）的研究人员共同完成，相关成果发表在《BMC Medical Genomics》杂志上。

研究人员开展了一项描述性横断面研究，他们精心挑选了 124 名在 2021 - 2023 年间于 Instituto Nacional de Salud del Ni?o Bre?a 确诊为智力障碍的儿童作为研究对象。研究过程中，研究人员主要运用了全外显子测序（Whole Exome Sequencing，WES）和染色体微阵列分析（Chromosomal Microarray Analysis，CMA）这两项关键技术。WES 用于分析患者基因组编码区域的变异，CMA 则对部分患者进行检测，以发现基因内的缺失或重复。

在研究结果方面：

• 个人和家族病史：患者的中位年龄为 6.3 岁，57.3% 为男性，91.9% 患有轻度智力障碍。研究发现，在产前病史和精神运动发育里程碑方面，有致病性或可能致病性变异的患者与其他患者并无差异。
• 表型发现和分类：研究人员共观察到 274 种人类表型（Human Phenotypes，HPs），其中发育迟缓最为常见，占 84.7%。通过对这些表型的分析，发现其他神经发育障碍、颅面畸形、癫痫和异常运动等表型较为突出。
• 变异分布和分类：WES 检测出 30.6% 的患者存在致病性或可能致病性变异，38.7% 的患者存在意义不确定的变异。对部分 WES 检测结果为阴性或意义不确定的患者进行 6.55 M CMA 检测后，发现了一些基因的缺失。
• 表型 - 基因型关联：研究发现，患有第四指屈曲受限、下唇厚红和肌张力障碍等表型的患者，更有可能检测到致病性或可能致病性变异。此外，还发现综合征型 ID 患者携带致病性或可能致病性变异的可能性较低。在致病基因方面，MECP₂、LAMA₂和 STXBP1 是最常受影响的基因。同时，研究人员还发现，与无相关变异的个体相比，有变异的个体检测到的基因和变异数量更多。在遗传代谢病相关变异方面，4.9% 的患者存在相关变异。研究还发现，一些变异与特定的祖先起源有关，并且发现了一些基因的新变异，但未发现新的 ID 候选基因。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，30.6% 的 ID 患者在进行外显子测序时存在致病性或可能致病性变异，这一结果与之前的荟萃分析结果相符。虽然未发现性别与变异 prevalence 的显著差异，但不同研究之间遗传模式的差异可能与人群的基因组组成有关。此外，综合征型 ID 患者变异频率较低，可能与遗传修饰因子有关。意义不确定的变异（Variants of Uncertain Significance，VUS）报告频率较高，这与未对父母进行检测以及缺乏秘鲁人群的变异频率数据库有关。在精神运动发育方面，本研究未发现特定发育里程碑与 “阳性” 结果之间的关系，且在 HPs 方面，虽发现一些表型与 “阳性” 结果相关，但仍有许多未知待探索。本研究还确定了某些变异的部门起源，这可能与遗传漂变有关。同时，研究也存在一些局限性，如样本量相对较小、缺乏健康个体的基线研究、无法对意义不确定的变异进行父母检测以及部分验证实验因资源限制无法开展等。

尽管存在这些局限性，该研究仍然意义重大。它强调了基因分析在 ID 准确诊断中的关键作用，发现的关键基因 MECP₂、LAMA₂和 STXBP1 等，凸显了研究人群中 ID 的遗传异质性。这一研究成果为秘鲁乃至全球的临床管理提供了重要参考，推动了早期检测项目的实施，也为未来进一步深入研究 ID 的遗传机制和精准诊疗奠定了坚实基础。