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为探究胃食管反流病（GERD）与胰腺癌（PC）的潜在关系，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院研究人员开展了基于孟德尔随机化（MR）的研究。结果发现 GERD 的遗传易感性与 PC 风险增加显著相关，这为 PC 的风险评估、早期检测和预防提供重要依据。
在癌症的世界里，胰腺癌（Pancreatic Cancer，PC）是一个极为棘手的存在。它如同隐匿的杀手，早期几乎没有明显症状，等到发现时往往已到晚期，预后极差，是全球癌症相关死亡的主要原因之一。随着其发病率不断攀升，寻找可改变的风险因素迫在眉睫。
胃食管反流病（Gastroesophageal Reflux Disease，GERD）是一种常见的胃肠道疾病，以往主要关注其食管并发症，像 Barrett 食管和食管腺癌等。其引发的慢性炎症、食管黏膜反复接触酸性和胆汁内容物，以及由此导致的 DNA 损伤，都与食管癌的发生密切相关。基于此，人们推测 GERD 或许也会影响胃肠道其他癌症的发病风险，其中就包括胰腺癌。然而，目前关于 GERD 与 PC 之间的关系，还存在诸多疑问。现有研究受限于混杂因素的干扰，结果并不一致，难以明确 GERD 是否真的会增加 PC 的风险。
为了解开这些谜团，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的研究人员开展了一项关于 GERD 与 PC 遗传因果关系的研究，相关成果发表在《BMC Cancer》杂志上。
研究人员采用了两样本孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）方法，利用全基因组关联研究（Genome - Wide Association Studies，GWAS）数据进行分析。其中，GERD 作为暴露变量，PC 作为结果变量。他们从 UK Biobank 获取了 129,080 名 GERD 患者和 473,524 名对照的 GWAS 汇总数据，从 MRC IEU OpenGWAS 项目获取了 1,196 名非遗传性 PC 患者和 475,049 名对照的 GWAS 数据。
在研究过程中，选择合适的工具变量（Instrumental Variables，IVs）至关重要。研究人员首先从 GWAS 数据中筛选出与 GERD 显著相关（P<5×10??）的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs），并排除 F 统计量小于 10 的 SNP 以保证 IVs 的统计强度。为确保 IVs 的独立性，还进行了连锁不平衡（Linkage Disequilibrium，LD）聚类（r2<0.001，物理窗口 = 10,000 kb），同时利用 PhenoScanner V2 排除与已知混杂因素（如吸烟、肥胖）相关的 SNP，最终确定了 76 个 SNP 作为后续分析的工具变量。
在统计分析方面，研究人员运用了多种 MR 方法，包括 MR-Egger 回归、加权中位数法、逆方差加权法（Inverse Variance Weighted，IVW）、简单模式法和加权模式法。其中，IVW 法由于在假设成立时能提供最精确的估计，被选作主要分析方法。同时，还进行了多项测试来验证结果的可靠性，如用 Cochran’s Q 检验检测 SNP 间的异质性，用漏斗图检查分析的对称性，用 MR-Egger 截距检验和 MR 多效性残差和离群值（MRPRESSO）全局检验识别多效性和离群值，并通过留一法敏感性分析评估单个 SNP 对整体结果的影响。
研究结果显示，通过 IVW 法分析发现，GERD 的遗传易感性与 PC 风险增加显著相关，优势比（Odds Ratio，OR）为 1.36（95% 置信区间：1.04 - 1.80，P = 0.03）。其他 MR 方法虽然未得出统计学显著结果，但也均显示出 GERD 与 PC 之间存在正相关。在异质性和敏感性分析中，Cochran’s Q 检验表明不存在显著异质性（P = 0.94），漏斗图未发现偏倚或不对称，MR-Egger 截距检验和 MRPRESSO 全局检验均未发现实质性水平多效性（MR-Egger 截距 P = 0.71），留一法敏感性分析也证实没有单个 SNP 过度影响整体因果估计，进一步支持了研究结果的可靠性。
研究结论表明，本研究为 GERD 的遗传易感性与 PC 风险增加之间的关联提供了有力的遗传证据。这一发现意义重大，它拓展了人们对 PC 病因的理解，强调了将 GERD 纳入 PC 风险评估的必要性。在临床实践中，医生需要更加关注 GERD 患者，尤其是那些症状严重或持续时间长的患者，可考虑进行更频繁的检查，如内镜超声或 MRI，以便早期发现胰腺异常。同时，有效管理 GERD 不仅能缓解症状，还可能降低 PC 的发病风险。
不过，研究也存在一些局限性。例如，GWAS 数据主要来源于欧洲血统人群，限制了研究结果在其他种族中的普适性；尽管 MR 框架能有效减少混杂和反向因果关系，但仍无法完全排除残余多效性和残余混杂因素的影响；此外，研究依赖已有的 GWAS 汇总数据，无法针对不同年龄组或地区进行更细致的分析。
未来研究应注重在更多样化的人群中验证这些发现，深入探究 GERD 与 PC 关联的具体生物学机制，如胆汁反流和慢性炎症促进胰腺癌发生的分子通路，以及 GERD 对胰腺酶表达和活性的影响等。这将有助于开发更有效的预防和早期检测策略，为胰腺癌的防治带来新的希望。
