增强内源性大麻素系统：缓解偏头痛疼痛的新希望 —— 基于单酰基甘油脂肪酶（MAGL）抑制的研究

为解决偏头痛治疗难题，研究人员开展了针对单酰基甘油脂肪酶（MAGL）抑制剂的研究。他们在急性和慢性小鼠偏头痛模型中评估新型 MAGL 抑制剂 ABD - 1970，结果发现其可有效缓解偏头痛相关疼痛，这为偏头痛治疗提供了新方向。

　　偏头痛，这个让人痛苦不堪的 “小恶魔”，长期以来一直困扰着全球众多人群。据统计，全球超 10 亿人受偏头痛影响，它是导致残疾的主要原因之一。在 2019 年，头痛障碍在导致残疾的原因中排名第三，而偏头痛就占了其中的 88.2%。目前，现有的治疗方法对许多患者效果不佳，还存在耐受性等问题，所以寻找更有效的治疗策略迫在眉睫。

华盛顿大学医学院和伊利诺伊大学芝加哥分校等机构的研究人员开展了一项关于偏头痛治疗的研究，相关成果发表在《The Journal of Headache and Pain》上。他们聚焦于内源性大麻素系统，旨在探究抑制单酰基甘油脂肪酶（MAGL）对偏头痛的治疗效果。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是构建 NTG 诱导疼痛模型，通过给小鼠注射硝酸甘油（NTG）来模拟人类偏头痛发作，其中急性模型是单次注射 NTG，慢性模型是多次间隔注射；二是采用 RNAScope 荧光原位杂交技术，用于检测三叉神经节（TG）和三叉神经尾核（TNC）中 MAGL、大麻素受体 1（CB₁）和神经元标记物 Rbfox3 的 mRNA 表达情况。

研究结果如下：

1. MAGL 抑制剂对急性偏头痛的作用：研究人员给雄性和雌性 C57BL6/J 小鼠注射 NTG 诱导急性偏头痛，发现单次注射 NTG 会使小鼠的机械阈值显著降低，引发头部触痛过敏。而给予 MAGL 抑制剂 ABD - 1970 后，能够有效阻断这种由急性 NTG 诱导的头部触痛过敏，其效果与已知的偏头痛治疗药物如 olcegepant（一种 CGRP 受体拮抗剂）和 sumatriptan（5 - HT1B/D 受体激动剂）相当。这表明 MAGL 抑制可以有效缓解急性偏头痛相关疼痛。
2. MAGL 抑制剂对慢性偏头痛的作用：在慢性偏头痛模型中，小鼠每隔一天注射 NTG，持续 9 天，会导致显著且持续的头部触痛过敏。在第 10 天给予 ABD - 1970，结果显示其完全抑制了慢性 NTG 诱导的头部触痛过敏，效果与 olcegepant 和 delta 阿片受体（DOR）激动剂 SNC80 相似。这说明 MAGL 抑制剂对慢性偏头痛相关疼痛也有很好的缓解作用。
3. MAGL 抑制剂的耐受性研究：以往研究表明，重复高剂量使用 MAGL 抑制剂可能会导致药物耐受性。研究人员让小鼠每天注射 ABD - 1970，持续 4 天，然后进行急性 NTG 模型测试。结果发现，慢性给予 ABD - 1970 不会改变小鼠的基线头部机械阈值，且在第 5 天测试时，ABD - 1970 仍然能够有效阻断 NTG 诱导的触痛过敏，效果与 olcegepant 和 sumatriptan 相当。这证明了 ABD - 1970 不会诱导耐受性，能持续有效地缓解偏头痛相关疼痛。
4. MAGL 和 CB₁的表达研究：利用 RNAScope 荧光原位杂交技术检测发现，在 TG 和 TNC 中，MAGL 和 CB₁均有较高表达，且在神经元（Rbfox3 阳性）和非神经元（Rbfox3 阴性）细胞中都存在。在 TG 中，约 50% 的细胞表达 MAGL，约 25% 的细胞表达 CB₁；在 TNC 中，约 75% 的细胞表达 MAGL，约 40% 的细胞表达 CB₁。并且，在神经元中，MAGL 和 CB₁有较高的共表达。这表明内源性大麻素系统在三叉神经系统中可能发挥着重要作用，MAGL 抑制剂可能通过作用于外周或中枢的神经元及非神经元细胞来缓解头痛。

研究结论和讨论部分指出，本研究表明增强内源性大麻素系统可能是治疗偏头痛的一种有前景的方法。MAGL 抑制剂 ABD - 1970 不仅能有效阻断急性和慢性偏头痛相关疼痛，而且长期使用不会产生耐受性。这一发现为偏头痛的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略，有望改善偏头痛患者的生活质量。然而，研究也存在一些局限性，如需要在更多偏头痛模型中测试 ABD - 1970，进一步明确其作用机制；研究未涉及外周反应和其他非诱发终点；目前对 MAGL 和 CB₁的研究仅局限于转录分析，缺乏蛋白质层面的研究；实验样本量较小，可能无法准确评估性别差异等。未来的研究可以针对这些方面展开，进一步深入探索 MAGL 抑制剂治疗偏头痛的潜力。