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为探究二氧化钛纳米颗粒（TiO2 NPs）致大鼠尘肺病的病变进展，研究人员开展了为期两年的吸入研究。结果发现，TiO2 NPs 暴露导致大鼠出现纤维化肺尘灶（fPDF）和尘斑（DM）两种病变，且 DM 型病变与人类相似，这表明人类暴露于TiO2 NPs 有患尘肺病的风险。
在生活中，纳米材料的应用越来越广泛，二氧化钛纳米颗粒（
TiO2 NPs）就是其中之一，它被用于化妆品、涂料、食品添加剂等多个领域。然而，随着
TiO2 NPs 使用量的增加，其对人体健康的潜在影响也备受关注。尘肺病作为一种常见的职业病，严重威胁着劳动者的健康。过去，虽然知道吸入多种材料会引发尘肺病，但对于
TiO2 NPs 在这方面的研究还不够深入，尤其是在其导致尘肺病的病变发展和进程方面，存在诸多未知。为了解决这些问题，日本国家职业安全与健康研究所（National Institute of Occupational Safety and Health）的研究人员 Shotaro Yamano 和 Yumi Umeda 开展了一项重要研究。他们的研究成果发表在《Particle and Fibre Toxicology》杂志上，为我们深入了解
TiO2 NPs 与尘肺病的关系提供了关键信息。
研究人员用到的主要关键技术方法包括：首先，选用 F344/DuCrlCrj 大鼠进行为期 104 周的全身吸入暴露实验，设置不同的TiO2 NPs 暴露浓度组；然后，对实验结束后的大鼠肺组织进行宏观和组织病理学评估，通过 H&E 染色、Masson 三色染色、免疫组化染色等技术，观察肺组织的病变特征、胶原纤维沉积情况以及细胞类型和分化状态等 。
下面来看具体的研究结果：
- 宏观病变特征：通过对暴露于TiO2 NPs 的大鼠肺进行观察，发现大鼠肺部出现大量白色簇状物，这些白色簇状物的数量和大小会随着TiO2 NPs 暴露浓度的增加而增加，并且在雌性大鼠肺部的数量多于雄性大鼠。进一步放大观察发现，白色簇状物包含白色 - 灰色斑点（1 - 2mm 大小）和小的纯白色斑点（小于 500μm 大小），且在肺部特定区域有融合现象。
- 组织病理学特征
- 病变类型及特征：组织学检查发现了两种病变类型。一种是纤维化肺尘灶（fPDF），其特点是有胶原沉积、炎症细胞浸润，肺泡上皮分化紊乱；另一种是尘斑（DM），主要表现为巨噬细胞聚集，但没有明显的纤维化或炎症。研究还发现，fPDF 在暴露 13 周后就能观察到，而 DM 的形成则需要更长时间。
- 上皮细胞特征：对结节性病变中的上皮细胞进行免疫组化染色分析，发现结节内的上皮细胞主要为肺泡细胞，但存在异常分化状态。比如，有 TTF1 阴性、LPCAT1 阳性的细胞，以及 Hop - LPCAT1 双阳性细胞等，这些细胞在不同病变程度的区域分布不同，反映出纤维化区域肺泡上皮的分化异常。
- 血管特征：对 fPDF 内的血管进行评估，发现与周围正常组织相比，fPDF 的血管密度显著降低，尤其是在肺泡破坏和重塑严重的纤维化区域，毛细血管损失明显，同时，fPDF 内的淋巴管分布也存在异常，延伸到病变间质内，打破了正常的血管分布平衡。
- 间质巨噬细胞特征：研究人员通过染色技术观察巨噬细胞的分布，发现 fPDF 中的巨噬细胞主要局限于含有颗粒的巨噬细胞和多核巨细胞的肉芽肿内；而在 DM 中，含有TiO2 NPs 的游离巨噬细胞常位于胸膜下和血管周围的间质区域。并且，肺泡巨噬细胞在吞噬TiO2 NPs 后有明显的破坏倾向，而间质巨噬细胞则没有，同时 DM 中的胶原纤维水平与正常间质组织相似，表明TiO2 NPs 对间质巨噬细胞的毒性有限。
- 尘肺病病变与肺肿瘤的关系：研究观察到，在TiO2 NPs 暴露组中出现的支气管肺泡癌，与 fPDF 和 DM 这两种尘肺病病变没有组织学上的连续性，肿瘤内及边缘的颗粒巨噬细胞很少，且暴露组的肺肿瘤组织学特征与自发的、年龄相关的肺肿瘤相似，这说明尘肺病和肺泡上皮的增殖变化与本研究中肺肿瘤的发生没有直接关系。
综合研究结论和讨论部分：此次研究重新评估了 F344 大鼠吸入TiO2 NPs 两年后肺部病变情况，明确了两种尘肺病病变，即 fPDF 和 DM。其中，fPDF 是之前 13 周吸入研究中观察到的 PDF 的进展形式，具有更多的胶原纤维沉积和更广泛的炎症反应，还伴有肺泡上皮细胞谱系和血管结构的异常；而 DM 是一种间质病变，由颗粒巨噬细胞聚集形成，没有胶原纤维增加和多种炎症细胞浸润 。同时，研究首次发现大鼠暴露于TiO2 NPs 后产生的 DM 型尘肺病病变在组织病理学上与人类相似，这为判定人类暴露于空气中的TiO2 NPs 会有患尘肺病的风险提供了有力证据。不过，研究也存在一定局限性，虽然目前没有发现尘肺病病变发展为肿瘤的迹象，但不能完全排除长期暴露后病变会进展为肿瘤的可能性。总体而言，该研究对深入了解TiO2 NPs 对肺部的影响具有重要意义，为职业健康防护和相关法规制定提供了关键依据。
