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为探究可溶性重组 tau 聚集体对突触可塑性的影响，研究人员对比了两种 tau 聚集体（SτAs 和 oTau）的作用。结果发现它们对长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）影响不同，且机制有别。该研究为 tauopathies 的治疗提供了新方向。
在神经科学领域，阿尔茨海默病（AD）一直是困扰科学界的难题。它是导致老年人进行性痴呆的最常见原因，全球有超过 5500 万人受其影响，AD 病例占所有痴呆病例的 60 - 70%。其神经病理特征包括细胞外淀粉样 β（Aβ）肽形成的斑块、神经元内错误折叠的 tau 蛋白聚集形成的神经原纤维缠结（NFTs）以及慢性脑部炎症。
以往研究表明，NFTs 的严重程度与痴呆的严重程度呈正相关，但神经元在含有 NFTs 的情况下仍能存活多年，这意味着细胞内的 NFTs 可能并非导致神经元损伤的主要 tau 种类。近年来，越来越多的研究发现，tau 寡聚体这种小而可溶的形式可能比 NFTs 更具危害性，它在突触功能障碍中发挥着重要作用，而突触功能障碍是 AD 相关认知下降的关键因素。
此外，炎症在 AD 发病机制中的作用也逐渐受到关注，其中肿瘤坏死因子 α（TNFα）作为炎症的主要调节因子，在 Aβ 和 tau 病理过程中发挥着重要作用。减少 TNFα的产生或直接中和它，成为了一种有吸引力的治疗策略，相关临床试验也正在进行中。
然而，目前对于不同可溶性 tau 聚集体对突触可塑性的影响机制尚不清楚。为了解决这些问题，郑州大学和爱尔兰都柏林三一学院的研究人员展开了深入研究。
研究人员通过一系列实验，对比了两种相对标准的可溶性重组 tau 聚集体，即原纤维衍生的可溶性超声处理 tau 聚集体（SτAs）和由单体制备的富含寡聚体的 tau（oTau），对麻醉大鼠海马体突触可塑性的影响。
研究人员采用了多种关键技术方法。在动物实验方面，对 1.5 - 4 个月大的雄性 Lister Hooded（LH）大鼠进行手术，植入脑室内不锈钢引导套管和电极，用于注射样本和测试突触可塑性。在样本制备上，分别通过特定的聚合方法获得 SτAs 和 oTau。实验中运用体内电生理学技术，记录 CA3 到 CA1 区域的场兴奋性突触后电位（EPSPs），以此评估突触可塑性，还通过给予不同频率的刺激来诱导长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）。
研究结果如下：
- TOMA1 对 LTP 的影响：注射 oTau 会抑制高频刺激（HFS - 200Hz）诱导的 LTP，而与构象抗 tau 单克隆抗体 TOMA1 共注射时，这种抑制作用被阻止；但 SτAs 抑制 LTP 的作用不受 TOMA1 影响，这表明 oTau 和 SτA 中具有神经毒性的 tau 种类不同。
- etanercept 对 LTP 的影响：etanercept 是 TNFα的诱饵受体，实验发现它能阻止 oTau 对 LTP 的抑制，但对 SτAs 抑制 LTP 的作用没有影响，说明 oTau 抑制 LTP 的作用可能由 TNFα介导，而 SτAs 抑制 LTP 的机制与 TNFα无关。
- oTau 和 SτAs 对 LTD 的影响：oTau 能促进 LTD，使低频刺激（LFS）诱导 LTD 的阈值降低，而 SτAs 则抑制 LTD。进一步研究发现，etanercept 可以阻止 oTau 促进 LTD 的作用，且单独注射 TNFα能模拟 oTau 促进 LTD 的效果，这表明 TNFα是 oTau 促进 LTD 的关键介质；而 SτAs 抑制 LTD 的作用不受 etanercept 影响。
- SτAs 对 oTau - 促进 LTD 的影响：当同时存在 SτAs 和 oTau 时，SτAs 会阻止 oTau 促进 LTD 的作用，这表明在疾病过程中，如果类似的可溶性 tau 聚集体同时存在，抑制突触减弱过程可能占主导。
研究结论和讨论部分指出，SτAs 和 oTau 对突触可塑性的影响不同，它们对 LTD 的相反作用以及对 TOMA1 和 etanercept 的不同敏感性，表明两者中起主要神经毒性的聚集体存在差异。此外，研究还发现不同可溶性 tau 聚集体在体内可能相互作用，SτAs 对 oTau - 促进 LTD 的抑制可能是生理层面的拮抗作用。这一研究为理解 tau 蛋白在神经退行性疾病中的作用机制提供了新的视角，也为开发针对 tauopathies（包括 AD）的新型治疗策略提供了有力依据。同时，研究还支持了靶向炎症途径缓解早期 tauopathies 中突触功能障碍的治疗潜力，为未来的研究和临床治疗指明了方向。
