周细胞炎症反应的年龄与物种异质性：人类细胞模型的重要性

本研究针对神经炎症研究中动物模型与人类差异的关键问题，由奥克兰大学团队通过比较新生儿/成年小鼠与成人脑周细胞对LPS的响应，首次揭示：新生儿小鼠周细胞呈现ICAM-1/细胞因子高表达的"超炎症"表型，而人类周细胞虽部分响应类似新生儿小鼠，却独特缺失NO生成。这一发现为神经退行性疾病研究提供了物种特异性参考，强调人类细胞模型在神经血管单元研究中的不可替代性，发表于《Molecular Brain》。

　　

脑内的周细胞（Pericytes）如同微型"守门人"，紧密包裹在毛细血管周围，不仅维持血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）的完整性，还调控脑血流和免疫反应。然而随着年龄增长，这些细胞功能逐渐衰退，可能引发慢性神经炎症，进而加速阿尔茨海默病等神经退行性疾病进程。目前关于周细胞的研究大多依赖小鼠模型，但人类与啮齿类动物在免疫调节机制上存在显著差异——比如人类巨噬细胞的NO合成酶（NOS2）调控就与小鼠不同。更棘手的是，许多研究使用易获取的新生儿小鼠周细胞，但其与成年人类细胞的生理差异长期被忽视。这种模型选择偏差可能导致研究成果难以转化到临床应用。

为解决这一难题，奥克兰大学的研究团队设计了一项跨越物种与年龄的对比研究。他们分离培养了新生儿小鼠（出生3-7天）、成年小鼠（7-12月龄）和成人（癫痫手术获取）的脑周细胞，采用统一培养方案确保可比性。通过免疫荧光染色定量分析粘附分子表达，结合细胞因子微球阵列（CBA）检测分泌谱，并利用格里斯试剂法测定NO代谢产物亚硝酸盐浓度，系统比较了三类细胞对细菌毒素LPS的炎症响应差异。

周细胞炎症标志物的差异表达
免疫荧光结果显示，LPS刺激24小时后，新生儿小鼠周细胞的细胞间粘附分子-1（ICAM-1）表达量显著高于成年小鼠，但血管粘附分子-1（VCAM-1）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）无统计学差异。值得注意的是，人类周细胞的ICAM-1表达水平与新生儿小鼠相当，而MCP-1表达量则显著高于两类小鼠细胞。这表明人类周细胞可能通过特定趋化因子招募更多免疫细胞，但这一过程在啮齿类模型中可能被低估。

年龄依赖的细胞因子分泌谱
通过CBA技术分析培养基中的细胞因子发现：成年小鼠周细胞的炎症因子分泌普遍受到抑制，其粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和调节活化正常T细胞表达分泌因子（RANTES）水平均显著低于新生儿小鼠。而人类周细胞展现出独特的"混合型"特征——其白细胞介素-6（IL-6）和MCP-1分泌模式与新生儿小鼠相似，但其他因子分泌量介于两类小鼠之间。这种差异提示，新生儿小鼠模型可能更适合模拟人类某些炎症通路，但绝非完美替代品。

物种特异的NO生成机制
最引人注目的发现来自一氧化氮（NO）检测：尽管两类小鼠周细胞在LPS刺激后均产生大量NO（通过亚硝酸盐浓度反映），人类周细胞却完全缺失这一响应。这种根本差异可能与物种间NOS2基因调控差异有关——小鼠免疫细胞通常高表达诱导型NO合酶（iNOS），而人类细胞则更依赖内皮型NO合酶（eNOS）的信号传导。

这项研究首次绘制出周细胞炎症反应的"年龄-物种图谱"，揭示三个关键结论：其一，新生儿小鼠周细胞的"超炎症"状态可能高估了发育期脑组织的实际炎症风险；其二，成年小鼠周细胞的低反应性暗示衰老相关免疫衰老（Immunosenescence）可能影响神经炎症进程；其三，人类周细胞独特的NO沉默现象警示：基于小鼠模型的神经血管药物研发需谨慎评估靶点保守性。

这些发现对神经退行性疾病研究具有双重意义：一方面为阿尔茨海默病等年龄相关疾病提供了新的炎症恶化机制解释——老年个体中功能减弱的周细胞可能无法有效调控免疫细胞浸润，导致BBB破坏和慢性炎症；另一方面强调人类原代细胞在基础研究中的不可替代性，尤其涉及NO信号通路的药物筛选。未来研究需建立包含内皮细胞、星形胶质细胞的多细胞共培养体系，以更真实模拟神经血管单元（Neurovascular Unit）的复杂互作。癫痫患者来源细胞的局限性也提示，需要开发更广泛的人类周细胞库以覆盖个体差异。这项发表于《Molecular Brain》的工作，为神经炎症研究树立了新的物种可比性标准。