磷脂酸磷酸酶 Lipin1 改善糖尿病脑病：调控线粒体相关内质网膜（MAMs）稳态的新希望

为探究糖尿病脑病（DE）发病机制及治疗靶点，研究人员开展了关于磷脂酸磷酸酶 Lipin1 对 DE 影响的研究。结果发现 Lipin1 可改善 DE 小鼠病理变化，或成为治疗 DE 的新潜在靶点，研究成果发表在《Journal of Neuroinflammation》上，为糖尿病脑病的研究开辟了新的道路。

　　

糖尿病，这个在全球范围内日益猖獗的 “健康杀手”，影响着数亿人的生活。随着病情的发展，糖尿病引发的各种并发症逐渐浮出水面，其中糖尿病脑病（DE）尤为棘手。它如同隐藏在暗处的 “恶魔”，悄无声息地侵蚀着患者的认知功能，使他们的生活质量大幅下降。目前，DE 的发病机制尚不明晰，也缺乏有效的治疗手段，这让无数患者和家属陷入困境。在这样的背景下，山东大学第二医院等机构的研究人员决心深入探索，试图揭开 DE 神秘的面纱，为患者带来新的希望。

研究人员构建了体内外 DE 模型，通过一系列实验，发现了磷脂酸磷酸酶 Lipin1 与 DE 之间千丝万缕的联系。该研究成果发表在《Journal of Neuroinflammation》上，为糖尿病脑病的研究开辟了新的道路。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，他们建立了小鼠糖尿病模型，通过腹腔注射链脲佐菌素（STZ）诱导 1 型糖尿病。同时，利用腺相关病毒（AAV）实现对 Lipin1 表达的调控，将其注射到小鼠海马区。行为学实验则借助 Morris 水迷宫（MWM）评估小鼠的空间学习和记忆能力。在细胞实验中，使用 HT22 细胞构建体外糖尿病模型，通过慢病毒（LV）感染来改变 Lipin1 的表达。此外，还运用了蛋白质免疫印迹（Western blot）、实时定量聚合酶链反应（RT-PCR）、透射电子显微镜（TEM）等技术，从分子、细胞和组织层面深入探究相关机制。

研究结果如下：

1. 小鼠糖尿病模型认知功能变化：STZ 诱导糖尿病 12 周后，小鼠出现认知功能障碍，表现为在 Morris 水迷宫实验中，穿越目标平台次数减少，逃避潜伏期延长，游泳速度降低，到达目标平台的距离增加。

2. DE 小鼠模型相关指标变化：DE 小鼠海马区 BDNF 表达和 CREB 磷酸化水平降低，树突棘密度减少且形态萎缩。同时，Lipin1 表达水平显著下降，MAMs 减少且结构紊乱。

3. 高糖处理对神经元细胞的影响：高糖处理 HT22 细胞后，Lipin1 表达下降，MAMs 数量减少，线粒体功能受损，表现为线粒体膜电位降低、氧化应激增强、线粒体长度缩短。

4. 改变 Lipin1 表达对小鼠认知功能的影响：过表达 Lipin1 的 DE 小鼠在 Morris 水迷宫实验中表现更好，穿越目标平台次数增加，逃避潜伏期缩短，到达目标平台的距离减少；干扰 Lipin1 表达的正常小鼠则出现认知功能下降。

5. 改变 Lipin1 表达对认知功能相关指标及 MAMs 的影响：过表达 Lipin1 可增加 DE 小鼠海马区 BDNF 和 CREB 磷酸化水平，提高树突棘密度，改善海马形态；干扰 Lipin1 表达则产生相反效果。同时，过表达 Lipin1 可改善糖尿病诱导的 MAMs 减少，调节 PSS1 表达。

6. 改变 Lipin1 表达对内质网和线粒体功能的影响：干扰 Lipin1 表达会增加内质网应激水平，表现为 CHOP 和 GRP78 蛋白表达升高；同时增加线粒体自噬水平，表现为 LC3II、PINK 和 Parkin 蛋白表达增加，P62 蛋白表达减少。过表达 Lipin1 则降低内质网应激和线粒体自噬水平。此外，干扰 Lipin1 表达会导致线粒体形态异常，氧化应激增强；过表达 Lipin1 可改善线粒体形态，降低氧化应激水平。

7. 改变 Lipin1 表达对炎症相关指标的影响：干扰 Lipin1 表达会增加促炎因子 IL-β、IL-6 和 TNF-α 的表达，激活小胶质细胞；过表达 Lipin1 则降低促炎因子表达，使小胶质细胞恢复到静息状态。

8. 改变 Lipin1 表达对 HT22 细胞的影响：在 HT22 细胞中，高糖状态或 Lipin1 表达降低会导致 MAMs 紊乱，表现为 PSS1 表达增加；过表达 Lipin1 可减少高糖诱导的 PSS1 表达增加，降低内质网应激水平，减少线粒体自噬。

研究结论和讨论部分指出，慢性高血糖导致的 Lipin1 缺乏会破坏海马神经元中 MAMs 的稳态平衡，引发内质网应激和线粒体功能障碍，最终导致 DE 患者出现认知缺陷。同时，海马区 Lipin1 水平降低会激活小胶质细胞，增加炎症反应。而增加 Lipin1 表达则可改善这些病理变化。不过，该研究也存在一定局限性，如 MAMs 紊乱与内质网应激、线粒体功能障碍之间具体的上下游机制尚待进一步明确。但总体而言，这项研究揭示了 Lipin1 在 DE 发病机制中的重要作用，为 DE 的治疗提供了新的潜在靶点，有望为未来开发更有效的治疗策略奠定基础，给糖尿病脑病患者带来新的曙光。