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为探究免疫细胞与结直肠癌（CRC）关系中肠道菌群的介导作用，研究人员利用全基因组关联研究（GWAS）数据开展孟德尔随机化研究。结果发现 13 种免疫细胞表型、13 种肠道菌群与 CRC 显著相关，4 种肠道菌群起介导作用。该研究为 CRC 发病机制及治疗提供新方向。
在人体的微观世界里，肠道就像一个神秘的 “小宇宙”，其中生活着数万亿的微生物，它们与人体健康息息相关。而结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）作为全球常见的恶性肿瘤，严重威胁着人类的生命健康。目前，虽然免疫细胞和肠道菌群在 CRC 发生发展中的作用逐渐受到关注，但肠道菌群在免疫细胞与 CRC 关系中究竟扮演何种角色，仍迷雾重重。为了揭开这层神秘的面纱，广州医科大学附属广州市第十二人民医院临床检验部、牡丹江医学院免疫学系等机构的研究人员开展了一项孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）研究，相关成果发表在《Infectious Agents and Cancer》杂志上 。
结直肠癌在全球范围内发病率位居第三，癌症相关死亡率排名第二，给公共卫生带来沉重负担。免疫细胞本是人体的 “健康卫士”，在肿瘤微环境中却可能发生 “叛变”，促进癌细胞的免疫逃逸。同时，肠道菌群也被称为人体的 “第二基因组”，对维持肠道稳态和调节免疫功能至关重要，其失衡与 CRC 的发生发展密切相关。然而，肠道菌群如何在免疫细胞与 CRC 之间发挥作用，一直是科学界亟待解决的难题。
研究人员巧妙地利用全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）的汇总数据，对 731 种免疫细胞表型、473 种肠道菌群以及 CRC 相关数据进行分析。他们采用两步中介分析来识别介导的肠道菌群，主要分析方法为逆方差加权（Inverse Variance Weighting，IVW），并通过 MR-Egger、简单模式、加权中位数和加权模式分析进行补充，还通过系统敏感性分析确保结果的稳健性。
在研究结果部分，首先是免疫细胞表型与 CRC 的因果关系。研究人员通过 IVW 方法进行 MR 分析，发现 13 种免疫细胞表型与 CRC 显著相关，其中 10 种是保护因素，如 CD39+CD8br%T 细胞、CD39+CD8br AC 等，这些细胞可能通过增强抗肿瘤免疫反应来降低 CRC 风险；3 种是风险因素，像 FSC - A on NK、CD4 on CD39+ activated Treg 等，它们可能参与了 CRC 的发病或进展过程。
接着是肠道菌群与 CRC 的因果关系。经过两样本 MR 分析，从 473 种肠道菌群中筛选出 13 种与 CRC 显著相关的肠道菌群，8 种具有保护作用，例如 Order Francisellales、Class Peptococcia 等；5 种为风险因素，包括 Unclassified GCA - 900,066,135 sp900066135、Genus Psychroserpens 等。
最后是肠道菌群对免疫细胞影响 CRC 的介导作用。研究排除具有反向因果效应的细胞表型后，采用两步 MR 方法计算中介效应。结果表明，4 种肠道菌群（1 order，1 family，1 genus，1 unclassified）在免疫细胞表型与 CRC 的关系中发挥显著介导作用。比如，Unclassified CAG - 977 介导了 FSC - A on NK 和 NKT%lymphocyte 对 CRC 风险的影响，介导比例分别为 11% 和 12.3%；Order Francisellales 介导了 EM CD8br%CD8br 对 CRC 保护作用的 22.3% 。
在研究结论和讨论部分，该研究揭示了免疫细胞和肠道菌群在调节 CRC 风险中起着关键作用，特定的免疫细胞表型和肠道菌群具有保护作用，而另一些则可能促进疾病进展。中介分析进一步揭示了免疫细胞和肠道菌群之间复杂的相互作用，表明肠道菌群在免疫细胞与 CRC 的关系中起着桥梁作用。这些发现为 CRC 的发病机制提供了新的见解，为基于免疫和微生物群调节的 CRC 预防和治疗策略奠定了理论基础。不过，研究也存在一定局限性，如依赖汇总水平的 GWAS 数据、无法完全排除潜在混杂因素、遗传变异不能完全代表免疫环境和肠道菌群等。
总的来说，这项研究意义重大，它不仅加深了我们对 CRC 发病机制的理解，还为未来精准治疗和早期干预 CRC 提供了新的方向和理论依据，让我们在攻克结直肠癌的道路上又迈出了坚实的一步。
