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为探究轻症和无症状 SARS-CoV-2 感染者的 DNA 甲基化（DNAm）变化，研究人员开展了全基因组关联研究（EWAS）。结果发现 42 个与抗体水平相关的 DNAm 变化位点，不同确诊方式下还有众多差异甲基化位点。该研究有助于理解新冠感染的分子后果。
自新冠疫情爆发以来，新冠病毒（SARS-CoV-2）给全球健康带来了巨大挑战。众多感染者出现了各种各样的症状，从无症状、轻症到重症，甚至还出现了康复后仍存在长期症状的情况。此前研究虽发现 SARS-CoV-2 感染与 DNA 甲基化（DNAm）变化有关，但对轻症和无症状感染者感染后 DNAm 的持续变化了解不足。为了深入探究这一问题，德国亥姆霍兹慕尼黑中心（Helmholtz Zentrum München）等机构的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《Clinical Epigenetics》上。这一研究对于揭示新冠感染的分子机制、理解感染后的长期影响具有重要意义。
研究人员用到的主要关键技术方法包括：首先，基于德国慕尼黑的前瞻性 COVID-19 队列（KoCo19）及其中的 KoCo19-Shield 子研究获取研究对象，招募 PCR 确诊感染 SARS-CoV-2 的个体及其家庭成员，同时选取未感染的对照人员；然后，对研究对象的血液样本进行 DNAm 分析，利用亚硫酸氢盐转化基因组 DNA，并在 Illumina iScan 平台进行检测；最后，运用广义估计方程（GEE）模型等统计方法进行数据分析 。
研究结果：
- 研究人群特征：共纳入 346 名来自 171 个家庭的个体，PCR 确诊的 COVID-19 病例均为轻症或无症状。各病例组和对照组在年龄、性别、BMI 和吸烟状况等方面平衡良好。
- 与抗 SARS-CoV-2 抗体水平相关的 DNAm 变化：通过 EWAS 分析，发现 42 个差异甲基化的 CpG 位点与抗体水平相关，其中 18 个（43%）为高甲基化。部分位点是顺式甲基化数量性状位点（cis-meQTL）和表达数量性状甲基化（cis-eQTM），表明遗传变异可能参与调控局部基因表达。
- 根据 COVID-19 状态的差异 DNAm：基于抗体检测和 PCR 检测两种病例定义进行 EWAS 分析，分别发现 172 个和 502 个差异甲基化的 CpG 位点，多数为高甲基化。部分位点存在 cis-meQTL 或与 cis-eQTM 相关，提示遗传变异通过 DNAm 变化影响基因表达。
- PCR 阳性患者的持续健康限制：对比持续健康受限和康复的 PCR 确诊患者，发现 40 个差异甲基化的 CpG 位点，21 个（53%）为高甲基化。
- 不同研究结果中的共同 CpG 位点：有两个 CpG 位点（cg17126990 和 cg25483596）在所有模型中均出现且为高甲基化，分别与 AFAP1L2 和丙酮酸羧化酶（PC）基因相关。此外，还有一些在不同 EWAS 分析中共同出现的差异甲基化位点。
- 敏感性分析：调整吸烟因素后，主要研究结果依然稳健；去除部分样本后重新分析，多数差异甲基化 CpG 位点与主要分析一致，进一步验证了研究结果的可靠性。
研究结论和讨论：研究发现了众多与感染后抗体水平和病例状态相关的差异甲基化 CpG 位点。其中，cg17126990 和 cg25483596 这两个位点在不同研究方法中均被发现差异甲基化，且它们参与了 SARS-CoV-2 感染相关的分子通路。AFAP1L2 与表皮生长因子受体信号通路有关，SARS-CoV-2 感染后其表达上调；PC 参与糖异生、脂肪生成等过程，病毒感染会改变其活性进而影响宿主细胞代谢 。同时，持续健康受限和康复患者之间也存在不同的 DNAm 模式。不过，该研究也存在一定局限性，如研究人群局限于慕尼黑地区 14 岁及以上的私人家庭，可能影响结果的普适性；判断健康限制的工具可能存在局限，对相关数据的解读可能受到影响。但总体而言，该研究为进一步理解轻症和无症状个体感染 SARS-CoV-2 后的分子机制提供了重要依据，有助于深入认识新冠感染的长期影响，为后续研究奠定了基础。
