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这篇综述聚焦于宫颈癌细胞死亡机制与微小 RNA（miRNAs）的关联。阐述了 miRNAs 在宫颈癌（CC）细胞凋亡、自噬、焦亡、铁死亡和失巢凋亡中的调控作用，分析其作为治疗靶点的潜力，为宫颈癌治疗策略的研发提供了重要理论依据。
一、引言
宫颈癌（Cervical Cancer，CC）作为常见的女性恶性肿瘤，在全球范围内死亡率居高不下，是重大的全球性健康难题。腺癌和鳞状细胞癌是其主要的组织学亚型，分别占所有 CC 的 25% 和 70%。人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV）的高危亚型是引发 CC 的主要因素，虽然 HPV 筛查和疫苗接种可预防 CC，但目前 CC 的诊断和治疗仍存在不足，缺乏针对预后、肿瘤转移和复发监测的精准方案，个性化治疗也有待完善。
细胞死亡在维持生理平衡中起关键作用，可分为意外细胞死亡和调节性细胞死亡（Regulated Cell Death，RCD）。RCD 对癌症的免疫监测、进展、转移及患者预后至关重要，但恶性细胞能逃避 RCD 途径。微小 RNA（MicroRNAs，miRNAs）作为一类小的非编码 RNA，可通过结合靶 mRNA 影响蛋白质翻译或降解 mRNA，从而调控细胞代谢、增殖和死亡等过程。异常表达的 miRNAs 会干扰 RCD，进而导致人类癌症的发生发展。本文旨在综述 miRNAs 在调控宫颈癌细胞关键死亡途径中的重要作用。
二、MicroRNA 生物发生
在经典的生物发生过程中，RNA 聚合酶 II 转录 miRNAs，生成双链发夹状的初级（pri）-miRNA 转录本，随后被切割成短发夹结构的前体 miRNA（pre - miRNA）。pre - miRNA 转运到细胞质后，其末端环被 RNase III 内切核酸酶 Dicer 切除，形成成熟的 miRNA 双链。成熟 miRNA 的任一条链（-5p 或 - 3p）都可加载到 Argonaute 蛋白上，形成 RNA 诱导沉默复合体（RNA - induced Silencing Complex，RISC）。热力学稳定性较高的链会优先进入 RISC，而稳定性较低的链则被降解。RISC 可通过与靶 mRNA 的 3’非翻译区（3’-UTR）结合，抑制翻译或降解 mRNA，从而调控各种细胞过程和疾病进展。此外，miRNAs 和 pre - miRNAs 在细胞外环境中较为稳定，可通过细胞间通讯被吸收，因此被视为复杂疾病个性化治疗的潜在靶点和临床生物标志物。
三、宫颈癌中促凋亡和抗凋亡 MicroRNAs
在不同类型的 RCD 中，凋亡和自噬对促进细胞器降解、应激诱导细胞死亡以及调控癌细胞死亡起着关键作用。凋亡是维持机体稳态和控制细胞数量的重要细胞内过程，具有细胞皱缩、染色质凝聚、膜泡形成、DNA 断裂和凋亡小体形成等形态学特征。根据激活方式，凋亡可分为内源性和外源性途径。内源性途径依赖于应激细胞产生的内部信号，通过线粒体释放细胞色素 C 激活 caspase 级联反应；外源性途径则需要肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）受体家族成员和 TNF 相关凋亡诱导配体（TRAIL）受体的激活。
（一）宫颈癌中的促凋亡 MicroRNAs
miRNAs 在许多关键的生物学和病理过程中发挥着重要的调控作用，其表达变化与肿瘤进展密切相关。众多研究聚焦于 miRNAs 在 CC 发生发展中的作用，例如 miR - 218 被证实可作为凋亡调节因子和肿瘤进展抑制因子。在顺铂（DDP）耐药的 HeLa/DDP 和 SiHa/DDP 细胞中，miR - 218 表达上调，而 survivin 表达下调。过表达 miR - 218 可通过促进凋亡提高 CC 细胞对顺铂的敏感性，还能增强 CC 细胞的放射敏感性 。此外，miR - 218 可通过下调 Gli3 抑制 CC 细胞增殖、促进凋亡并调节细胞周期进程。
PI3K/Akt 信号通路在调控细胞凋亡中起重要作用，可抑制促凋亡蛋白表达，促进癌细胞存活。FAK 作为该信号通路的激活分子，可通过激活 PI3K/Akt 信号通路抑制细胞凋亡。MTDH 同样在肿瘤发生发展中发挥关键作用，过表达 MTDH 可抑制凋亡，而 miR - 433 可通过靶向 MTDH 促进 CC 细胞凋亡、抑制增殖和侵袭。
BCL - 2 蛋白可通过与 BAX 形成异二聚体、控制 Ca2 +浓度和发挥抗氧化作用来抑制凋亡，还能抑制 caspase - 9/3/6/7 的活性，延长肿瘤细胞存活时间。多种 miRNAs 可通过靶向 Bcl - 2 促进 CC 细胞凋亡，如 miR - 744、miR - 211、miR - 187 和 miR - 636 等。此外，miR - 214 可通过靶向 Bcl2l2 抑制其表达，从而促进 CC 细胞凋亡，并增强顺铂的细胞毒性。
放疗过程中，癌细胞会激活多种生存和死亡信号分子，导致部分细胞产生放疗抗性。近年来，miRNAs 在增强放疗敏感性方面的作用备受关注。例如，miR - 29 家族中的 miR - 29a 在放疗抗性的 CC 细胞中表达下调，过表达 miR - 18a、miR - 218 和 miR - 145 等可通过促进凋亡增强 CC 细胞对放疗的敏感性。
miR - 143 作为一种肿瘤抑制因子，在许多恶性肿瘤中表达下调，包括 CC。其表达下调与 CC 的肿瘤大小和淋巴结转移相关，过表达 miR - 143 可抑制 CC 细胞增殖、促进凋亡，并增强癌细胞对化疗药物的敏感性 。miR - 143 可通过靶向 HIF - 1α 和 Bcl - 2 等基因，调节 CC 细胞的凋亡过程。
（二）宫颈癌中的抗凋亡 MicroRNAs
在 CC 中，许多 miRNAs 被鉴定为具有抗凋亡作用。例如，miR - 146a、miR - 766 - 5p、miR - 205 - 3p 等在 CC 组织中表达上调，可通过直接靶向 TRAF6、SCAI、DDI2 等蛋白抑制 CC 细胞凋亡。部分 miRNAs 如 miR - 22、miR - 425 等在 CC 细胞凋亡过程中具有双重作用。
THBS2 作为一种细胞外基质蛋白，在不同癌症中的表达水平不同，其与 miR - 20a 在 CC 组织和细胞中的表达呈负相关。抑制 miR - 20a 可抑制 CC 细胞增殖、促进凋亡并减轻自噬。miR - 1246 可通过 THBS2/MMP 信号通路抑制 CC 细胞凋亡。
miR - 181a 和 miR - 181b 在 CC 组织中过表达，可通过抑制 PTEN/Akt/FOXO1 轴和下调 AC9 表达抑制 CC 细胞凋亡，促进细胞增殖。此外，miR - 181a 还可通过靶向 PRKCD 增强 CC 细胞对放疗的抗性。PTEN 作为一种肿瘤抑制基因，其失活在肿瘤发生发展中起重要作用。miR - 301a 可通过负向调节 PTEN 抑制 CC 细胞凋亡，而 miR - 1297 也可通过靶向 PTEN 抑制 Hela 细胞凋亡。
四、MicroRNAs 在调控宫颈癌细胞自噬中的关键作用
自噬是一种受调控的关键分解代谢机制，可响应细胞内外应激，对细胞生存或死亡产生影响。在癌症中，自噬的作用具有两面性，早期可能起保护作用，后期则可能促进肿瘤发展。miRNAs 在自噬过程中起关键调控作用，其失调与多种疾病相关，包括癌症。
研究发现，miR - 155 - 5p 在 CC 组织中的表达与自噬标记蛋白（P62 和 LC3）的功能呈负相关，转染 miR - 155 - 5p 可增强 CC 细胞的自噬。HPV 感染与 CC 的发生密切相关，HPV 阳性样本中 miR - 155 - 5p 表达下调，自噬水平降低。miR - 155 - 5p 可通过靶向 PDK1 抑制 mTOR 活性，从而促进细胞自噬。
miR - 20a 作为一种致癌 miRNA，可通过抑制凋亡和诱导自噬促进 CC 进展，其通过靶向 THBS2 发挥作用。相反，miR - 197 可通过靶向 RNF113A 抑制自噬，从而抑制 CC 进展。miR - 204 和 miR - 338 可通过靶向 ATF - 2 抑制自噬、促进凋亡，进而抑制 CC 发展。
自噬相关蛋白在自噬形成的多个阶段发挥调节作用，ATG4B 对自噬体的形成至关重要，可作为癌症治疗的潜在靶点。pirarubicin（THP）是一种有效的抗肿瘤药物，但多数 CC 患者对其不敏感。研究发现，THP 可诱导 CC 细胞发生自噬，抑制该自噬可增强 THP 的细胞毒性。miR - 34c - 5p 可通过靶向 ATG4B 抑制 THP 诱导的自噬，从而提高 CC 细胞对 THP 的敏感性。
ATG12 是自噬相关蛋白之一，可被 miR - 378 靶向并下调。在 CC 组织中，miR - 378 表达上调，ATG12 表达下调，且与淋巴结转移相关。miR - 378 可作为癌基因，通过靶向 ATG12 促进 CC 转移并抑制自噬。
PTEN 作为肿瘤抑制基因，其在 CC 组织中的表达低于正常组织。miR - 19 - 3p 和 miR - 21 可通过靶向 PTEN 抑制 CC 细胞的自噬和凋亡，促进肿瘤发展。此外，自噬还与 CC 细胞的放疗抗性相关，miR - 21 可通过抑制自噬增强 CC 细胞的放疗抗性。
五、MicroRNAs 对宫颈癌中铁死亡、焦亡和失巢凋亡的影响
（一）铁死亡
铁死亡是一种铁依赖性的细胞死亡方式，具有独特的形态学特征，如线粒体膜断裂、体积减小、嵴减少或消失等。正常情况下，脂质修复酶谷胱甘肽过氧化物酶 4（Glutathione Peroxidase 4，GPX4）和其辅因子谷胱甘肽（Glutathione，GSH）可抑制多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acids，PUFAs）的氧化。抑制胱氨酸 - 谷氨酸反向转运体（system Xc?）可诱导铁死亡，导致 GSH 生物合成受抑制，GPX4 失活，最终引发细胞死亡。
miRNAs 可通过靶向与铁死亡相关的 mRNA 调节铁死亡过程。例如，miR - 506 - 3p 可通过靶向 CD164 促进 CC 细胞铁死亡，增加丙二醛（MDA）、脂质活性氧（Lipid ROS）和铁的水平。miR - 515 - 5p、miR - 409 - 3P 和 miR - 375 可通过靶向 SLC7A11 促进 HeLa 细胞铁死亡。GPX4 是铁死亡的核心调节因子，miR - 193a - 5p 可通过靶向 GPX4 促进 CC 细胞铁死亡，抑制癌细胞增殖。circACAP2 可通过海绵化 miR - 193a - 5p 上调 GPX4 表达，促进 CC 细胞增殖。
此外，circEPSTI1 可通过负向调节 SLC7A11 依赖的铁死亡促进 CC 生长，miR - 4291 可通过抑制 ACSL4 表达抑制铁死亡，促进 CC 发展。而 circLMO1 可通过海绵化 miR4291 上调 ACSL4 水平，促进铁死亡，抑制 CC 生长和转移。
（二）焦亡
焦亡是一种受炎性 caspases 调节的程序性细胞死亡方式，可导致细胞肿胀、裂解，并释放细胞内成分，引发炎症反应。目前关于 miRNAs 在 CC 细胞焦亡中的作用研究较少，仅 miR - 214 和 miR - 124 的作用有相关报道。在 CC 患者中，miR - 214 和 NLRP3 表达下调，过表达 miR - 214 可诱导 Hela 细胞焦亡，抑制 CC 细胞增殖。miR - 124 可通过靶向 SIRT1 减轻 CC 细胞焦亡。
（三）失巢凋亡
失巢凋亡是由于细胞 - 细胞或细胞 - 细胞外基质（ECM）附着中断导致的凋亡性细胞死亡，可维持组织稳态，抑制肿瘤细胞转移。其启动机制与凋亡类似，可通过激活内源性和外源性途径实现。Bcl - 2 是失巢凋亡内源性途径的标志物，失巢凋亡抗性可促进肿瘤细胞转移。
miRNAs 在调控失巢凋亡中发挥重要作用。例如，miR - 525 - 5p 作为肿瘤抑制因子，可通过上调 Bax 表达、下调 Bcl - 2 表达，抑制 CC 细胞的失巢凋亡抗性和锚定非依赖性生长。UBE2C 作为潜在的致癌基因，在 CC 中表达上调，可促进肿瘤进展。miR - 525 - 5p 可直接靶向 UBE2C，下调 ZEB1/2 表达，抑制 CC 细胞的转移和失巢凋亡抗性。
六、结论与展望
通过 miRNAs 促进细胞死亡为抗癌治疗，尤其是宫颈癌等实体瘤的治疗提供了新的方向。目前主要有两种策略：一是治疗性补充诱导癌细胞凋亡的 miRNAs；二是选择性沉默抗程序性细胞死亡（anti - PCD）的 miRNAs。抑制 anti - PCD miRNAs 可有效促进癌细胞死亡，提高化疗效果。
在实际应用中，可使用 miRNA 抑制剂和寡聚体抑制 miRNA 活性，也可利用表达特定 miRNA 序列的质粒或慢病毒载体增强促癌细胞死亡 miRNAs 的功能。然而，由于对 miRNA 在生物发生过程中的调控和功能以及在肿瘤发生中的作用机制了解尚不充分，miRNA 治疗仍面临诸多挑战。此外，miRNA 体内递送的免疫原性和细胞毒性、在复杂基因调控网络中的作用以及当前递送和分布系统的局限性等问题，都限制了 miRNA 疗法的应用。
许多 miRNAs 在肿瘤发生中具有双重作用，既可能作为肿瘤抑制因子，也可能作为癌基因，这取决于细胞环境、病因和癌症阶段。一些 miRNAs 可调节多种形式的程序性细胞死亡，使其成为克服癌细胞死亡抗性、增强化疗敏感性的潜在靶点。随着研究的深入，miRNAs 有望成为早期诊断、预后评估的生物标志物和治疗靶点。未来，miRNA 研究在个性化医学领域可能取得重大突破，推动宫颈癌等实体瘤治疗策略的创新发展，但仍需进一步开展基础研究和临床试验，以充分验证其治疗适用性。
