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为探究早期人脐带间充质干细胞（hUC-MSC）治疗系统性红斑狼疮（SLE）的长期疗效及机制，研究人员以 MRL/lpr 小鼠为模型开展研究。结果发现早期 hUC-MSC 移植可调节肠道菌群，改善 SLE 症状，该研究为 SLE 治疗提供新方向。
系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种令人头疼的慢性自身免疫病，它就像一个 “捣乱分子”，会让人体的免疫系统疯狂攻击自身组织和器官，出现大量自身抗体、炎症因子，还会造成多器官损伤，其中狼疮肾炎（Lupus nephritis，LN）更是让患者的健康雪上加霜，成为患者死亡的重要原因之一 。目前针对 SLE 的早期治疗，虽然有抗疟药、他汀类药物和糖皮质激素等，但部分患者病情依然难以控制，长期使用这些药物还会带来各种副作用。而肠道菌群的失衡在 SLE 的发生发展中起着推波助澜的作用，因此探索新的治疗方法迫在眉睫。
为了解决这些难题，广东医科大学附属医院等机构的研究人员开展了一项关于 “探索肠道菌群调节在早期间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）移植对 MRL/lpr 小鼠系统性红斑狼疮长期治疗益处中的作用” 的研究，相关成果发表在《Cellular & Molecular Biology Letters》杂志上。
研究人员用到的主要技术方法有：将 21 只 4 周龄雌性 MRL/lpr 小鼠随机分为对照组（Ctrl）、MSC 移植组（MSC）和 MSC 联合粪便微生物群移植组（MSC-FMT） 。对 hUC-MSC 进行培养和移植，并通过尾静脉注射的方式给小鼠进行细胞移植。采用粪便微生物群移植技术，从对照组小鼠获取粪便制备微生物悬液，给 MSC-FMT 组小鼠灌胃。实验结束时对小鼠进行安乐死，采集血液、肾脏、脾脏等样本，运用病理评估、免疫荧光、流式细胞术、酶联免疫吸附试验（ELISA）、宏基因组测序、广泛靶向代谢组学等多种技术进行分析 。
研究结果如下：
- hUC-MSC 移植减轻 MRL/lpr 小鼠自身免疫和炎症反应：在第 22 周时，与 Ctrl 组相比，MSC 组抗双链 DNA（dsDNA）抗体水平显著降低，抗核抗体（ANA）水平有下降趋势，脾脏体积和重量与体重百分比也有减小趋势，外周血中浆细胞（PCs）、总 IgG+记忆 B 细胞（MBs）等多种 B 细胞亚群频率显著降低，血浆中肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、白细胞介素 1β（IL-1β）等多种炎症因子水平显著下降。而 MSC-FMT 组与 MSC 组相比，ANA 水平显著升高，部分指标出现相反趋势，这表明移植狼疮小鼠的粪便微生物群会削弱 hUC-MSC 对自身免疫的抑制作用。
- hUC-MSC 移植改善 MRL/lpr 小鼠狼疮肾炎：MSC 组 24 小时尿蛋白水平显著低于 Ctrl 组，血浆肌酐和尿素氮（BUN）水平也显著改善，肾脏病理损伤和纤维化程度减轻，肾脏中 IgG 和补体 C3 沉积显著减少。相比之下，MSC-FMT 组的这些改善效果不如 MSC 组明显，说明粪便微生物群移植（FMT）部分降低了 hUC-MSC 的保护作用。
- hUC-MSC 移植改善 MRL/lpr 小鼠肠道菌群失调：宏基因组分析显示，MSC 组与 Ctrl 组、MSC-FMT 组在属和种水平上的肠道菌群存在显著差异。MSC 组中有益菌如罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）、伊氏罗姆布茨菌（Romboutsia ilealis）等的丰度显著增加，有害菌如黏液真杆菌（Allobaculum mucolyticum）等的丰度显著降低。而 MSC-FMT 组的肠道菌群与 Ctrl 组相似，表明 FMT 可能会逆转 hUC-MSC 对肠道菌群的调节作用。
- hUC-MSC 移植调节关键肠道菌群及其相互作用：通过随机森林模型确定了受 hUC-MSC 调节的关键细菌，这些细菌之间存在复杂的相互作用关系。有益菌之间存在协同作用，如 L. johnsonii 与 R. ilealis 等正相关，同时与有害菌存在拮抗关系，如 L. johnsonii 和 R. timonensis 与 A. stercoricanis 负相关 。
- hUC-MSC 移植改善 MRL/lpr 小鼠血浆代谢异常：代谢组学分析发现，hUC-MSC 移植后 “色氨酸（Trp）代谢” 途径显著富集，与 Trp 代谢相关的吲哚衍生物和丁酸衍生物如 3 - 吲哚丙烯酸、三丁酸甘油酯等显著增加，这些代谢物与自身抗体、炎症因子和肾功能指标呈负相关，说明它们可能有助于改善 SLE 症状 。
- hUC-MSC 移植通过激活肠道上皮细胞中的芳烃受体（AHR）改善肠道损伤：分子对接表明，3 - 吲哚丙烯酸等代谢物能与 AHR 稳定结合。MSC 组小鼠结肠长度增加，炎症细胞浸润减少，紧密连接蛋白闭合蛋白 1（ZO-1）和 AHR 表达增加；而 MSC-FMT 组则出现相反变化。在 HT-29 细胞实验中也证实，这些代谢物可激活 AHR，促进其下游基因 Cyp1a1 和 Cyp1b1 的表达。
研究结论和讨论部分指出，早期 hUC-MSC 移植对 SLE 具有长期治疗效果，其机制与调节肠道菌群 - Trp - AHR 轴有关。hUC-MSC 移植增加了有益菌的丰度，上调了血浆 Trp 代谢物，激活了 AHR，进而促进 ZO-1 表达，修复肠道损伤，最终减轻了 SLE 症状。然而，FMT 在一定程度上降低了 hUC-MSC 的保护作用。虽然该研究存在样本量小、动物模型不能完全模拟人类反应等局限性，但为 SLE 的治疗提供了新的方向和理论依据，有望通过调节肠道菌群和相关代谢途径开发出更有效的 SLE 治疗策略 。
