综述：靶向阿尔茨海默病中的 PP2A/GSK3β/PTEN 轴：争议、前景与挑战

这篇综述聚焦阿尔茨海默病（AD），深入探讨 PP2A（蛋白磷酸酶 2A）、GSK3β（糖原合酶激酶 3β ）、PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源物）轴在 AD 神经病理学中的作用。研究表明，该轴相互关联，调节此轴或可对抗 AD，还讨论了二甲双胍和他汀类药物的治疗潜力，值得关注。

　　

阿尔茨海默病与 PP2A/GSK3β/PTEN 轴的关联

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，在美国是第六大死因，也是导致痴呆的主要原因，占所有痴呆类型的 75%。AD 分为散发性（占 90%）和家族性（占 10%）两种类型。其主要病理特征为大脑中细胞外淀粉样 β（Amyloid beta，Aβ）蛋白的积累和细胞内过度磷酸化 tau 蛋白形成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT），二者相互作用引发炎症和氧化应激，进而导致神经元凋亡和神经退行性变。

目前研究发现，多种细胞信号通路参与 AD 的神经病理学过程，其中蛋白磷酸酶 2A（protein phosphatase 2A，PP2A）、糖原合酶激酶 3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）和磷酸酶和张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homologue，PTEN）在其中起着关键作用，它们之间存在密切的相互作用。

PP2A 在 AD 中的作用

PP2A 是一个广泛存在且高度保守的丝氨酸 / 苏氨酸磷酸酶家族，约占细胞总蛋白的 0.1 - 1%，在调节细胞功能方面发挥重要作用，在大脑中负责大部分磷酸酶活性。它由结构 A 亚基、调节 B 亚基和催化 C 亚基组成，其调节机制复杂，涉及多种因素。

在 AD 的发生发展中，PP2A 起着关键作用。正常情况下，PP2A 通过抑制淀粉样蛋白生成和 tau 蛋白过度磷酸化发挥神经保护作用。然而，在 AD 患者中，PP2A 的催化活性、调节因子发生改变，其表达水平下降，导致淀粉样蛋白生成增加、tau 蛋白过度磷酸化以及突触可塑性受损。例如，PP2A/Bα 亚型与 tau 蛋白结合，是主要的 tau 蛋白磷酸酶，其失调与体内 tau 蛋白磷酸化增加以及 AD 的发生相关。研究还发现，AD 患者大脑皮质和海马匀浆中 PP2A 的总活性降低，同时存在 PP2A 甲基化减少、催化亚基 PP2A_C和可变调节 B 亚基的 mRNA 和蛋白水平下降等异常情况。

此外，PP2A 的失调还与许多蛋白激酶的活性改变有关。激活的 GSK3β 可通过多种机制诱导 PP2A 失活，包括对 PP2A Tyr - 307 位点的磷酸化、通过抑制 LCMT1 使 PP2A Leu309 位点去甲基化以及 I2PP2A 的积累等。同时，一些丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶和蛋白酪氨酸激酶也可促进 PP2A 的磷酸化，导致其失活和 tau 蛋白磷酸化。相反，PP2A 也能对抗许多在 AD 中上调的脑蛋白激酶的活性。

由于 PP2A 在 AD 中的重要作用，开发针对 PP2A 的疗法成为研究热点。许多化合物可通过直接或间接机制调节 PP2A 的活性，如直接变构激活剂或抑制 PP2A 抑制剂。一些临床使用的药物和实验化合物已被证明可激活 PP2A，改善 AD 相关的 tau 蛋白磷酸化和认知障碍，如亚硒酸钠、合成三环磺胺、芬戈莫德、ApoE 模拟肽 COG1410、非甾体抗炎药托芬那酸以及抗 AD 药物美金刚等。然而，目前开发 PP2A 靶向疗法仍面临诸多挑战，如单一化合物难以克服 AD 中 PP2A 的多种缺陷，药物可能作用于大脑外或与疾病无关的脑区，且 AD 病理变化在症状出现前至少十年就已存在，治疗需早期且长期进行，这增加了出现代偿机制和副作用的风险。

PTEN 在 AD 中的作用

PTEN 是一种重要的磷酸酶蛋白，存在于细胞核和细胞质中，参与细胞增殖、生长、粘附、凋亡和迁移等多种过程的调节，其在肿瘤抑制方面的作用已被广泛认知。在神经系统中，PTEN 对神经元的生长、存活和发育至关重要，可调节轴突生长、维持 DNA 和染色体基因组的稳定性。

研究发现，PTEN 在 AD 患者的大脑中存在异常。与对照组相比，AD 患者死后大脑中 PTEN 的表达发生改变，且 PTEN 在神经元中的定位异常，积累在 NFTs 中，导致 PI3K 和 PP2A 受到抑制，进而影响细胞的正常功能。此外，PTEN 还与兴奋性毒性和线粒体凋亡有关，在转基因小鼠中，PTEN 参与了兴奋性受体激活导致的神经元损伤和反应性星形胶质细胞增生过程。

APP 可促进 PTEN 的表达，导致 PP2A 抑制和 tau 蛋白积累，引起轴突退化和突触功能障碍。同时，GSK3β 的上调可促进 PTEN 的表达，PTEN 的磷酸化受酪蛋白激酶 2（casein kinase 2，CK2）和 GSK3β 的调节。在 AD 小鼠模型中，过度磷酸化的 tau 蛋白可激活 PTEN 的表达，导致神经元丢失和突触损伤，而抑制 PTEN 可减少小胶质细胞对 tau 蛋白的摄取。

鉴于 PTEN 在 AD 中的作用，抑制 PTEN 可能成为减轻 AD 神经病理学的一种策略。一些研究表明，PTEN 抑制剂双过氧钒酸盐在多种神经系统疾病中具有神经保护作用，可降低 PTEN 的 mRNA 和蛋白水平，减少神经炎症。此外，植物提取物 Sarcopoterium 可抑制 PTEN 的表达和活性，减少 AD 的发展和进展。

GSK3β 在 AD 中的作用

GSK3β 是一种保守的丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，在大脑中广泛表达，参与多种信号通路的调节，在神经元发育和功能中起着重要作用。越来越多的证据表明，GSK3β 在神经退行性疾病，尤其是 AD 的发生发展中扮演关键角色。

在 AD 中，Aβ 和过度磷酸化的 tau 蛋白可促进神经元 GSK3β 的表达，进而诱导 APP 的激活和 tau 蛋白的磷酸化。突变的 PS1 基因可通过 GSK3β 诱导 tau 蛋白过度磷酸化，激活的 GSK3β 参与 AD 神经病理学过程，导致突触功能障碍和认知障碍。此外，GSK3β 还可通过诱导炎症和氧化应激，促进神经退行性疾病的发展。

GSK3β 与其他信号通路存在密切的相互作用。它可调节 Wnt / 和 PI3K 信号通路，控制细胞增殖、细胞周期信号传导和 DNA 修复。在 AD 中，GSK3β 与 PI3K - AKT - PP2A 通路相互影响，GSK3β 的上调可通过抑制蛋白磷酸酶甲酯酶 - 1 的表达和亮氨酸羧基甲基转移酶 1 的磷酸化，增加 PP2Ac 的甲基化和活性；而 PP2A 也可调节 GSK3β 的磷酸化，下调 PP2A 可增强 GSK3β 的 Ser9 磷酸化，抑制其激酶活性。因此，GSK3β 和 PP2A 相互调节，共同控制 tau 蛋白的磷酸化。

一些药物可通过抑制 GSK3β 的活性来减轻 AD 神经病理学。例如，抗炎药托芬那酸可通过抑制 GSK3β 的活性，降低大脑中过度磷酸化 tau 蛋白的表达，增强 PP2A 的活性；姜黄素可抑制 Aβ 诱导的 tau 蛋白过度磷酸化，涉及 PTEN/Akt/GSK3β 通路；人参皂苷和托芬那酸抑制大脑 GSK3β 可减轻 AD 神经病理学。

靶向 PP2A/GSK3β/PTEN 轴在 AD 治疗中的意义

众多研究表明，PP2A、GSK3β 和 PTEN 信号通路在 AD 的发展过程中相互作用。PTEN 的过表达可通过降低 ERK1/2 的活性增加 tau 病变，且不依赖于 PP2A 的抑制；PTEN 负向调节 PI3K/AKT 信号通路，而该通路对 AD 神经病理学具有神经保护作用，但 GSK3β 作为 PI3K/AKT 信号通路的下游，其过度激活可能导致神经元凋亡；PP2A 可直接或间接调节 GSK3β 的表达，控制 tau 蛋白的磷酸化，抑制 PP2A 会激活 GSK3β 信号通路，增加 tau 蛋白的过度磷酸化。

由于这三条信号通路在 AD 中存在相互关联的作用，直接靶向 PP2A/GSK3β/PTEN 轴可能是治疗 AD 和其他神经退行性疾病的合理策略。然而，目前还没有选择性作用于该轴的分子或药物，且靶向该轴可能会带来一些不良反应。例如，PTEN 和 PI3K 的激活突变与人类癌症相关，GSK3β 抑制剂可能会影响非认知行为，PP2A 在调节 MAPK 通路中的作用复杂，还可能涉及其他未确定的调节蛋白。

相关药物对 PP2A/GSK3β/PTEN 轴的调节作用

二甲双胍

二甲双胍是一种用于治疗 2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）的药物，具有胰岛素增敏、抗炎、抗氧化和抗凋亡等多种作用。近年来的研究发现，二甲双胍在 AD 治疗方面也具有潜在的应用价值。

在分子水平上，二甲双胍可通过多种方式影响 AD 中的 PP2A/GSK3β/PTEN 轴。它可抑制 GSK3β 的表达，减少 tau 蛋白的过度磷酸化，改善 AD 大鼠模型的认知障碍。同时，二甲双胍可激活具有神经保护作用的 PP2A，减少 AD 神经病理学和神经炎症。此外，二甲双胍还可通过 AMPK 依赖的途径调节 PTEN 信号，抑制 PTEN 基因的表达，部分介导其胰岛素增敏作用。

他汀类药物

他汀类药物是常用的降胆固醇药物，广泛用于血脂异常和心血管疾病的治疗。除了调节血脂，他汀类药物还具有抗炎、抗氧化和抗血栓等多种作用，在神经退行性疾病中也展现出神经保护作用。

在 AD 治疗方面，虽然他汀类药物对认知功能和 AD 风险的影响存在争议，但多数研究表明其具有一定的益处。他汀类药物可通过多种途径影响 AD 的神经病理学过程，如抑制 Aβ 生成、减少 tau 蛋白过度磷酸化、减轻神经炎症和氧化应激等。同时，他汀类药物可影响 PP2A/GSK3β/PTEN 轴，增加大脑中 PP2A 的表达，抑制 GSK3β 的活性。然而，他汀类药物对 PTEN 的影响存在争议，部分研究表明其可上调 PTEN 基因的表达，可能导致 T2D 患者胰岛素抵抗的发生；而另一些研究则发现其可下调 PTEN 基因的表达。

其他相关物质对 AD 的作用

除了二甲双胍和他汀类药物，一些天然产物和其他物质也被发现对 AD 具有潜在的治疗作用。

天然产物如姜黄素、黄连素和白藜芦醇等，具有多靶点的神经保护作用。姜黄素可通过多种信号通路保护突触的正常结构和功能，减少大脑中 Aβ₄₀和 Aβ₄₂的水平，抑制 tau 蛋白过度磷酸化，调节 PP2A/Akt/GSK3β/PTEN 通路。黄连素可减少氧化应激和神经炎症，调节 Akt/GSK3β/PP2A 通路，减轻 tau 蛋白过度磷酸化，增强自噬清除 tau 蛋白。白藜芦醇可保护大鼠免受镉诱导的记忆丧失和 tau 蛋白过度磷酸化，激活 AMPK/PI3K/Akt 信号通路，抑制 PTEN 信号通路。

此外，一些生物制剂和小分子药物也显示出对 AD 的神经保护作用。小分子药物如 γ - 分泌酶抑制剂和 β - 分泌酶抑制剂，可作用于 tau 或 Aβ 蛋白的加工过程，但它们对 PP2A/GSK3β/PTEN 轴的影响尚未完全明确。非编码 RNA（non - coding RNAs，ncRNAs），特别是微小 RNA（microRNAs，miRNAs）和长链非编码 RNA（long non - coding RNAs，lncRNAs），也参与了 AD 的发生发展过程，它们可调节 Aβ、tau 蛋白的过度磷酸化、炎症和细胞死亡等病理过程，影响 PP2A/GSK3β/PTEN 轴的功能。

总结与展望

AD 是一种复杂的神经退行性疾病，PP2A、GSK3β 和 PTEN 信号通路在其神经病理学过程中相互关联，共同影响疾病的发展。抑制 GSK3β 和 PTEN，激活 PP2A 可能是比调节单一信号通路更有效的治疗策略。二甲双胍和他汀类药物通过调节 PP2A/GSK3β/PTEN 轴，在 AD 治疗中展现出一定的潜力，但目前大多数研究仍处于临床前阶段，尚未完全转化为临床应用。

未来的研究需要进一步深入探讨 PP2A/GSK3β/PTEN 轴在 AD 中的作用机制，寻找更有效的靶向治疗方法，并评估其在临床应用中的疗效和安全性。同时，还应关注其他相关信号通路与该轴的相互作用，以及潜在的生物标志物，以更好地评估治疗效果，为 AD 的治疗提供更有效的策略。