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为解决胶质母细胞瘤（GBM）预后差、缺乏有效治疗靶点的问题，研究人员开展了通过整合多组学、CRISPR-Cas9 筛选和预后荟萃分析，寻找 GBM 及泛癌治疗靶点的研究。结果发现 SURF4 和 RALGAPA1 是有潜力的治疗靶点。这为 GBM 和泛癌治疗带来新方向。
胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）堪称 “脑癌之王”，它侵袭性极强、恶性程度极高，即便采用多种治疗手段，患者的中位生存期仍不到两年，预后情况普遍不佳。现有的治疗靶点存在诸多局限，比如耐药性问题突出，对癌细胞的覆盖范围有限，难以彻底清除癌症干细胞，而且血脑屏障（Blood–Brain Barrier，BBB）的存在也使得治疗药物难以有效发挥作用。因此，探寻全新的治疗靶点迫在眉睫。
苏州大学附属第一医院的研究人员为了攻克这一难题，开展了一项极具意义的研究。他们整合了来自 CPTAC 数据库、DepMap 数据库的多组学数据，对 67 个 GBM 细胞系进行 CRISPR-Cas9 筛选，并对 7 个 GBM 队列的 890 名患者进行预后荟萃分析。最终发现，SURF4 和 RALGAPA1 是极具潜力的治疗靶点，这一发现为 GBM 乃至泛癌的治疗开辟了新的道路。该研究成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》上。
研究人员运用了多种关键技术方法：数据处理上，收集多个数据库的 RNA-seq 等数据并进行标准化处理；利用 MOVICS 包进行 GBM 亚型聚类分析；借助 CRISPR-Cas9 技术在细胞系中筛选关键基因；通过 “meta” 包开展预后荟萃分析；使用 IOBR 包等评估免疫细胞浸润情况。
研究结果如下：
- 关键基因的确定：从 CPTAC 数据库中识别出 9 个受癌症驱动基因调控且具有预后价值的核心基因，经过进一步筛选，确定 CD44、IGSF3、RALGAPA1 和 SURF4 为潜在治疗靶点。
- 基因对细胞生存的影响：在 DepMap 数据库中，发现敲低 CD44、FGFBP3 等多个基因能显著抑制 GBM 癌细胞存活，且 SURF4 对多种癌细胞存活影响重大。
- 预后基因的验证：通过对多个队列的分析，证实 FGFBP3 和 RALGAPA1 是有利的预后因素，而 CD44、IGSF3 等是风险因素。
- 多组学验证靶点：在多组学层面，如基因组、转录组和蛋白质组水平，验证了四个核心基因作为治疗靶点的潜力。例如，SURF4 和 IGSF3 的 CNV 在部分患者中扩增，RALGAPA1 的突变频率较高等。
- 基因与免疫通路的关系：研究发现这四个核心基因与免疫相关通路存在复杂的调控关系。像 SURF4 和 CD44 与免疫调节呈正相关，而 RALGAPA1 与 IFNγ 通路活性正相关等。
- 泛癌多组学评估：在泛癌多组学层面评估四个核心基因，发现 RALGAPA1 可能是肿瘤抑制基因，且其表达与 EMT 通路抑制相关。
- SURF4 的深入研究：SURF4 在胶质瘤和泛癌中均上调，与多种癌症信号通路相关，可预测免疫治疗反应，且具有较高的可药性。
- 合成致死靶点的发现：确定 CCDC106、GAL3ST1、GDI2 和 HSF1 可作为 RALGAPA1 突变后的合成致死靶点。
研究结论和讨论部分意义重大。此前 GBM 研究多依赖单组学数据，难以全面了解肿瘤异质性。而该研究采用多组学共识组合方法，全面剖析了分子景观，提升了对分子异质性的理解。同时，研究还克服了以往基因必要性研究的局限性，增强了预后分析的稳定性和统计效力。虽然研究存在一些局限性，如 bulk RNA-seq 技术的不足、潜在靶点筛选方法的局限性等，但总体而言，该研究为 GBM 和泛癌治疗提供了新的靶点和治疗思路，具有重要的临床意义和科研价值，有望推动相关领域的进一步发展。
