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肾细胞癌（RCC）治疗存在副作用大等问题。研究人员开展了肠道微生物代谢物（GMM）对 RCC 作用机制的研究。结果发现 JUN/AP-1 基因是关键靶点，Icaritin 与其结合亲和力最高。该研究为 RCC 治疗提供新方向。
在人体的微观世界里，肠道微生物群就像一个神秘的 “小宇宙”，时刻影响着我们的健康。肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma，RCC）作为全球第 14 大常见癌症，严重威胁着人们的生命健康。目前，RCC 的治疗手段，如酪氨酸激酶抑制剂、mTOR 抑制剂、VEGF 抑制剂和免疫疗法等，虽有一定疗效，但伴随着疲劳、高血压、腹泻等显著副作用，甚至会引发肺炎、肝炎等严重并发症，这让患者在对抗病魔的同时，还要承受额外的痛苦。因此，寻找更安全、有效的治疗方法迫在眉睫。
在此背景下，来自莫纳什大学马来西亚分校（Monash University Malaysia）的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们聚焦于肠道微生物代谢物（Gut Microbial Metabolites，GMM）与 RCC 之间的关系，试图挖掘新的治疗靶点和策略。该研究成果发表在《Molecular Diversity》杂志上，为 RCC 的治疗开辟了新的道路。
研究人员采用了一系列先进的技术方法来开展此项研究。首先，通过网络药理学方法，从 gutMgene 数据库获取 GMM 和 gutMgene 靶点，利用 DisGeNET、Gene Card 和 OMIM 等数据库筛选 RCC 相关基因，找出它们之间的共同靶点。接着，运用基因本体（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析，探究这些靶点的生物学功能和相关代谢途径。然后构建代谢物 - 靶点 - 通路 - 疾病（Metabolite - Target - Pathway - Disease，M - T - P - D）网络和蛋白 - 蛋白相互作用（Protein - Protein Interaction，PPI）网络，进一步明确关键靶点和基因。此外，对 GMM 进行吸收、分布、代谢、排泄和毒性（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion and Toxicity，ADME/T）筛选，评估其药代动力学性质。最后，通过分子对接和分子动力学模拟（Molecular Dynamics Simulations，MDS）研究关键代谢物与靶点的结合亲和力和复合物稳定性。
研究结果如下：
- 筛选目标基因：对 184 种代谢物进行分析，从 STP 和 SEA 数据库分别获得 1262 个和 1309 个基因，经过筛选得到 857 个基因。同时，从多个数据库筛选出 RCC 相关基因共 13403 个，最终确定 766 个 STP - SEA - RCC 共同基因，再与 gutMgene 靶点对比，得到 55 个核心目标基因。
- GO 和富集分析：GO 分析显示，在细胞成分方面，Sin3 复合物富集程度最高；生物学过程中，多数基因与对脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）的反应、对细菌来源分子的反应以及细胞对化学应激的反应相关；分子功能上，主要涉及胆汁酸受体活性、组蛋白去乙酰化酶活性（H3 - K14 特异性）和雌激素 2 - 羟化酶活性。KEGG 通路富集分析发现，IL - 17 信号通路显著富集，该通路在炎症和癌症发展中起着重要作用，参与其中的基因包括 PTGS2、GSK3B、MAPK1 等。
- M - T - P - D 网络分析：构建的 M - T - P - D 网络包含 61 个节点和 156 条边，其中 IL - 17 信号通路、中性粒细胞胞外陷阱形成、C 型凝集素受体信号通路等以及基因 JUN 和 AKT1 的度值最高。同时发现 Icaritin、3 - (3,4 - 二羟基苯基)-2 - 羟基丙酸等多种化合物度值也较高，被认为是 GMM 中对抗 RCC 最具潜力的成分。
- PPI 网络分析：PPI 网络分析由 37 个节点和 90 条边组成，JUN 基因在其中脱颖而出，成为关键靶点，其 MNC、度和接近度得分分别为 13、26 和 23.83。此外，RELA、IL6、NFKB1 等基因也在 RCC 发病机制中发挥重要作用。
- ADME/T 分析：对 184 种 GMM 进行 ADME/T 分析，结果显示多数化合物生物利用度适中，部分化合物如 Pioglitazone 和 O - Desmethylangolensin 具有较高的类药得分。同时，部分化合物存在一定的致癌风险，如 8 - Prenylnaringenin 和 Levodopa。
- 分子对接和 MDS：分子对接发现 Icaritin 与 JUN 的结合亲和力最高，结合能为 - 5.9 kcal/mol，形成多种稳定的相互作用。MDS 结果表明，Icaritin 与 JUN 结合后，JUN 的结构波动减小，构象更加稳定，Rg 值增大，SASA 值减小，这意味着 Icaritin 可能通过稳定结合 JUN，抑制其生物学功能，进而阻碍 RCC 的进展。
研究结论和讨论部分指出，本研究通过网络药理学分析，确定 JUN 基因为主要靶点，来自肠道微生物代谢物的 Icaritin 对其具有最强的抑制结合能。这表明靶向 JUN 基因，借助 IL - 17 信号通路，有望成为 RCC 的一种有效治疗策略。Icaritin 可能通过抑制 JUN 基因，阻碍癌细胞生长，为 RCC 治疗提供了新的潜在方向。然而，目前的研究仅基于计算分析，未来还需要大量严格的体外和体内实验进行验证。同时，进一步探索 Icaritin 作为辅助治疗手段，如开发纳米制剂或合成类似物，有望提高其疗效，为 RCC 患者带来新的希望。该研究为后续深入研究肠道微生物代谢物在癌症治疗中的作用奠定了坚实基础，也为整合计算、实验和临床研究，全面评估其疗效提供了重要思路。
