METTL3 调控 PTEN/PI3K/AKT 通路影响非小细胞肺癌铁死亡的研究：新靶点与潜在治疗策略

为探究非小细胞肺癌（NSCLC）的发病机制及寻找新治疗靶点，研究人员开展了关于 m6A 甲基转移酶 METTL3 影响 NSCLC 铁死亡机制的研究。结果发现 METTL3 通过调节 PTEN/PI3K/AKT 通路抑制 NSCLC 铁死亡，为 NSCLC 治疗提供新方向。

　　肺癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的 85% ，患者 5 年生存率仅约 15%。高转移率、复发和耐药是导致这一现状的关键因素，因此深入研究 NSCLC 的分子机制，寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

杭州师范大学附属萧山医院的研究人员开展了关于 m6A 甲基转移酶 METTL3 影响 NSCLC 铁死亡机制的研究。研究发现，METTL3 在 NSCLC 中高表达且与肿瘤分期相关，它通过激活 PTEN/PI3K/AKT 通路抑制铁死亡，促进 NSCLC 细胞的恶性表型。这一发现为 NSCLC 的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略，对改善患者的生存和预后具有重要意义。该研究成果发表在《Discover Oncology》上。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：利用 UALCAN 在线平台分析基因表达；对细胞进行转染，构建过表达和敲低细胞模型；通过 EdU 检测细胞增殖，Transwell 实验检测细胞迁移和侵袭能力，流式细胞术检测细胞凋亡；采用相关试剂盒测定 m6A 甲基化水平、氧化应激指标和 Fe²⁺ 含量；运用 Western blot 检测蛋白表达。

研究结果如下：

1. METTL3 和 PTEN 在 NSCLC 中的表达：通过 UALCAN 平台分析发现，METTL3 在肺腺癌（LUAD）和肺鳞癌（LUSC）组织及各肿瘤分期中表达显著升高，而 PTEN 表达则显著降低。
2. 细胞模型构建成功：qRT-PCR 和 Western blot 检测表明，在 NCI-H1975 和 NCI-H23 细胞中成功转染 sh-METTL3 和 oe-METTL3，使 METTL3 的表达发生相应变化。
3. METTL3 对 NSCLC 细胞体外功能的影响：EdU 染色、Transwell 实验和流式细胞术检测结果显示，METTL3 促进 NSCLC 细胞增殖和侵袭，抑制细胞凋亡。
4. METTL3 抑制 NSCLC 铁死亡：检测 m6A mRNA 甲基化水平、氧化应激指标、Fe²⁺ 含量和 GPX4 表达，发现 METTL3 抑制铁死亡，且该过程与 PTEN/PI3K/AKT 通路相关。
5. PTEN 敲低对 METTL3 敲低介导铁死亡的影响：在 NCI-H23 细胞中敲低 PTEN，结果表明 PTEN 敲低可挽救 METTL3 敲低介导的铁死亡，进一步证实 METTL3 通过 PTEN/PI3K/AKT 通路影响铁死亡。

研究结论和讨论部分指出，METTL3 在 NSCLC 中发挥着重要作用，其通过调节 PTEN/PI3K/AKT 信号通路影响铁死亡过程。虽然该研究揭示了新的机制并提供了重要实验数据，但仍存在局限性，如缺乏动物模型实验。未来研究应纳入可靠的动物模型和进一步的临床研究，以验证 METTL3 作为治疗靶点的长期安全性和有效性。总体而言，该研究为理解 NSCLC 的发病机制提供了新视角，为临床治疗提供了新策略。