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本文全面综述了 HIV/AIDS 感染过程中炎性小体的作用。HIV（人类免疫缺陷病毒）感染可引发 AIDS（获得性免疫缺陷综合征），现有抗逆转录病毒药物治疗存在局限。文章按感染阶段阐述炎性小体的激活、功能及相关机制，并提出针对不同阶段的靶向策略，为 HIV/AIDS 治疗提供新思路。
HIV 感染现状与炎性小体研究背景
HIV 是一类由两条相同单链 RNA 构成的逆转录病毒，主要包括 HIV-1 和 HIV-2，其中 HIV-1 更为常见且致病性更强。自 1981 年美国疾病控制与预防中心报告首例艾滋病病例以来，全球 HIV 感染人数持续上升，截至 2023 年，全球约有 3990 万人感染 HIV。HIV 感染人体后，会引发一系列症状，严重时发展为 AIDS，当前的抗逆转录病毒药物虽能抑制病毒复制，但无法完全清除病毒，且存在副作用和耐药性问题，因此寻找新的治疗方法迫在眉睫。
炎性小体是由传感器、适配器和效应器组成的多组分细胞平台，在识别病原体和危险分子方面发挥着关键作用。目前已知的炎性小体主要有 NLRP1、NLRP3、NLRP6、AIM2、Pyrin 和 CARD8 等。当炎性小体被激活时，传感器会招募适配器和效应器，进而激活 caspase-1，促使促炎细胞因子 IL-1β 和 IL-18 裂解并分泌，同时切割 GSDMD 引发细胞死亡，释放的细胞因子会触发下游炎症反应。近年来研究发现，炎性小体在 HIV 感染过程中发挥着重要作用，这为 HIV/AIDS 的治疗提供了新的视角。
HIV 感染的一般过程
HIV 感染通常始于急性病毒感染期，此阶段患者会出现发热、咽炎、皮疹等非特异性症状，同时病毒在体内大量复制并扩散至淋巴组织。随着病毒复制与宿主免疫达到平衡，感染进入慢性期，这一阶段往往没有明显症状，但病毒仍在持续复制且免疫系统处于激活状态。若不及时治疗，病毒最终会突破宿主免疫防线，进入晚期，导致 CD4+T 细胞严重耗竭，引发 AIDS。
急性 HIV 感染中的炎性小体
在急性 HIV 感染阶段，病毒复制活跃且迅速传播。HIV-1 的复制周期分为早期和晚期。早期，病毒蛋白识别宿主细胞的 CD4 受体和共受体，介导病毒与细胞的接触并穿透细胞膜，随后病毒劫持细胞成分进行逆转录，合成病毒 DNA 并整合到宿主基因组中。晚期，整合的病毒基因组转录产生多种 mRNA，翻译出的病毒蛋白参与病毒颗粒的组装、出芽和成熟过程。
在 HIV 复制的早期和晚期，炎性小体均会被激活。在早期复制阶段，HIV 感染为炎性小体激活提供了第一信号，通过模式识别受体（PRRs）如 TLR2、TLR4 和 TLR8，经 NF-κB 信号通路诱导炎性小体成分的表达。同时，HIV 感染也提供了第二激活信号，如失活的 HIV-1 可诱导树突状细胞（DCs）中 NLRP3 炎性小体的激活，活的 HIV-1 病毒颗粒则能以感染依赖和非依赖的方式激活单核细胞和巨噬细胞中的 NLRP3 炎性小体。
在晚期复制阶段，HIV 的 Vpu 蛋白通过 TLR4 途径为 NLRP3 炎性小体提供第一信号，并直接作用于 Kv1.3 通道导致 K+外流，提供第二激活信号。HIV-1 的糖蛋白 gp41 可直接激活 NAIP/NLRC4 炎性小体，HIV-1PR 蛋白与 CARD8 相互作用，导致 CARD8 N 端特异性切割，进而激活炎性小体和下游的焦亡。
炎性小体在急性 HIV 感染中发挥着复杂的作用。一方面，激活的 NLRP3 炎性小体可抑制 HIV-1 进入宿主细胞，例如用尿酸单钠（MSU）晶体或 LPS 激活 NLRP3 炎性小体可削弱 HIV-1 早期感染。另一方面，HIV 通过多种机制抑制髓样细胞中的炎性小体，促进病毒进入和感染，如 HIV-1Env 蛋白诱导 NLRP3 降解，HIV 蛋白 Gag 和 Vpr 分别与 IFI16、NLRP3 和 caspase-1 相互作用，抑制炎性小体激活。此外，在急性 HIV 感染中，髓样细胞中的 NLRP3 炎性小体功能耗尽，而淋巴细胞中的炎性小体则处于过度激活状态，这表明炎性小体在先天和适应性免疫系统中可能发挥不同作用。
慢性 HIV 感染中的炎性小体
HIV 感染在自然发展或接受抗逆转录病毒治疗（ART）的情况下会进入慢性期。在慢性 HIV 感染过程中，整合的 HIV 基因组持续产生病毒序列，给患者带来基因组负担。HIV 长末端重复区域的特定富含 GU 的单链 RNA（ssRNA40）可通过非经典途径激活 NLRP3 炎性小体，蛋白激酶 RNA 激活（PKR）识别异常的 HIV RNA，激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）为炎性小体提供激活信号，同时产生 ROS 激活 NLRP3 炎性小体，NLRP1 炎性小体也在 HIV 感染者的 CD4+T 细胞中被激活。
ART 治疗也会影响炎性小体的激活和细胞死亡。例如，有效的 ART 可降低 CD4+T 细胞中的焦亡和凋亡水平，炎性细胞因子 IL-1β 和 IL-18 的水平与长期有效的 ART 相关，ART 治疗中免疫恢复缺陷的 HIV 感染者 NLRP3 和 caspase-1 的表达水平升高。此外，ART 药物阿巴卡韦可触发 NLRP3 炎性小体激活，可能导致严重的药物超敏反应；奈非那韦可引发 AIM2 炎性小体激活和炎症。研究表明，NLRP3 炎性小体在慢性 HIV 感染中起保护作用，IL-18 是这种保护作用的主要介导者，NLRP3 炎性小体激活的单核苷酸多态性（SNPs）对接受 ART 治疗的慢性 HIV 患者有益，而激活 IL-1β 或抑制 IL-18 的 SNPs 则有害。
晚期 HIV 感染中的炎性小体
在晚期 HIV 感染阶段，病毒一方面抑制干细胞和胸腺中 CD4+T 细胞的新生，另一方面诱导多种细胞死亡，导致 CD4+T 细胞大量耗竭。HIV-1 和 HIV-2 均可通过炎性小体介导的焦亡导致 CD4+T 细胞减少。
HIV 感染者可分为 HIV 控制者和 HIV 进展者，HIV 进展者的炎性小体成分（IL-1β、IL-18 和 caspase-1）在肠道相关淋巴组织（GALT）和外周血单核细胞（PBMCs）中的表达水平显著高于 HIV 控制者，且 PBMCs 产生的 IL-1β 更多。研究发现，炎性小体相关基因（NLRP3、AIM2、ASC、IL-1β 和 IL-18）在高病毒载量（超过 5000 拷贝 /mL）的 HIV 患者中上调，在 CD4+T 细胞计数较低且病毒载量较高的患者中 ASC 斑点形成增加。此外，HIV DNA 激活 IFI16 炎性小体，导致 caspase-1 激活，诱导淋巴组织来源的 CD4+T 细胞焦亡；HIV 依赖的 ROS 产生激活 NLRP3 炎性小体，导致慢性 HIV-1 感染患者的 CD4+T 细胞焦亡；HIVPR激活的 CARD8 炎性小体也诱导焦亡。尽管外周血来源的 CD4+T 细胞 HIV mRNA 较少且炎性小体传感器 IFI16 表达较低，但与淋巴组织来源的细胞共培养可使其对焦亡敏感。这些结果表明，HIV 在晚期感染中激活炎性小体，导致 CD4+T 细胞焦亡。
HIV 相关合并症中的炎性小体
HIV 感染者的预期寿命相对较低，除了 AIDS 本身，HIV 相关合并症也是重要原因。常见的传统因素如吸烟、过度饮酒和吸毒会诱发合并症，此外，长期 ART 的毒性作用、持续炎症和免疫激活也会导致合并症的发生，而炎性小体激活在这些合并症的发展中起着核心作用。
HIV 相关神经认知障碍（HAND）在接受有效 ART 治疗的患者中仍有较高的发病率，尤其是轻度形式。研究发现，HAND 患者的单核细胞中 NLRP3 和 IL-1β 上调，HIV 感染可诱导人小胶质细胞中 pro-IL-1β 表达和成熟 IL-1β 释放，伴随细胞内 ASC 转位和 caspase-1 激活。多种 HIV 蛋白可在 HAND 进展过程中激活炎性小体，如 HIV gp120 蛋白诱导小胶质细胞释放 IL-1β，其诱导的神经炎症和神经病理依赖于 NLRP3 炎性小体激活和下游焦亡及 IL-1β 产生；HIV gp120 还诱导嘌呤能 2×4（P2×4）受体表达，触发 NLRP1 炎性小体激活；HIV-1 辅助病毒蛋白 R（Vpr）和反式激活转录蛋白（Tat）分别激活小胶质细胞中的 NLRP3 和 AIM2 炎性小体，促进 HAND 的发展。此外，HIV ssRNA40 也激活人小胶质细胞中的 NLRP3 炎性小体，导致神经毒性和神经退行性变。
结核病（TB）是全球死亡率较高的疾病之一，HIV 感染者患 TB 的风险比普通人群高 26 倍，HIV/TB 合并感染是最具挑战性的 HIV 相关合并症之一。多种炎性小体的 SNPs 与 HIV/TB 合并感染相关，如 CARD8 的 rs2043211 变体与 HIV 患者的 TB 易感性相关，NLRP3 的 rs10754558-G 变体与接受 ART 治疗的 HIV/TB 患者的死亡风险增加相关，NLRC4 的 rs385076 变体与 HIV/TB 治疗后的炎症和肺功能相关，炎性小体遗传变异与 TB/HIV 免疫重建炎症综合征的结局相关，表明炎性小体激活影响 HIV/TB 合并感染和疾病进展。
HIV 进展者接受 ART 治疗后，甘油三酯和极低密度脂蛋白（VLDL）水平较高，炎性小体成分（NLRP1、NLRP3、NLRC4、AIM2、ASC 和 caspase-1）的表达与甘油三酯和 VLDL 水平呈正相关，表明炎性小体与心血管疾病风险相关。HIV 感染诱导 NLRP3 激活，导致泡沫细胞形成增加，进而增加心血管疾病风险，IL-18 和 IL-1β 的产生与冠状动脉斑块的 Leaman 评分相关，表明炎性小体激活与冠状动脉斑块有关。此外，炎性小体还参与其他 HIV 相关合并症，如 IL-18 与 HIV 感染者的肝脂肪变性和肝酶水平密切相关，增加非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的发病风险；HIV 促进 NLRP3 炎性小体激活，导致 HIV 相关性肾病中的细胞损伤；HIV 感染合并隐球菌性脑膜炎患者的炎性小体转录本上调；HIV-1 蛋白 Nef 诱导胆固醇代谢改变，激活 NLRP3 炎性小体，促进多种 HIV 疾病合并症的发生。
针对炎性小体的 HIV 治疗策略
由于 HIV 具有高突变率，易突破宿主免疫系统并持续存在于宿主细胞中，且 HIV 和 / 或 HIV 相关元件在不同感染阶段激活炎性小体，促进 HIV/AIDS 和相关合并症的进展。因此，精准抑制或激活不同 HIV 感染阶段的炎性小体，有望抑制 AIDS 的进展，靶向炎性小体成为 HIV/AIDS 治疗的新策略。
在急性 HIV 感染阶段，HIV 和 / 或 HIV 相关元件对炎性小体的激活或抑制作用具有细胞类型特异性。髓样细胞因 HIV 感染而炎性小体功能受损，激活这些细胞中的炎性小体可能具有治疗潜力；而淋巴细胞中的炎性小体过度激活，促进 HIV 进展，使用炎性小体抑制剂抑制其活性可能有利于 HIV 的治疗。
在慢性 HIV 感染阶段，激活的 NLRP3 炎性小体对接受 ART 治疗或未接受治疗的患者均有益，主要通过 IL-18 依赖的方式发挥作用。因此，炎性小体激活剂可能对慢性患者有益，外源性 IL-18 治疗可能会取得更好的效果。
在晚期 HIV 感染阶段，激活的炎性小体导致 CD4+T 细胞死亡，因此应考虑使用炎性小体抑制剂和下游细胞死亡抑制剂，以避免大量细胞死亡。同时，炎性小体在 HIV 相关合并症中也起着关键作用，炎性小体抑制剂可能对这些合并症有益。
目前有多种炎性小体抑制剂可用于未来靶向炎性小体的 HIV 治疗，主要包括三类：抑制炎性小体组装的抑制剂、抑制炎性小体效应器的抑制剂和靶向炎性小体下游细胞死亡的抑制剂。例如，pacritinib 抑制 IRAK1 可阻断 HIV-1 衍生 RNA 诱导的异常 TLR8 依赖性炎性小体激活；靶向嘌呤能 P2×1 和 P2×7 受体的特异性抑制剂可限制 HIV-1 的生产性感染和 IL-1β 的产生；阻断 pannexin-1 功能的抑制剂可抑制 HIV 感染期间的 ATP 释放和细胞死亡；MCC950 可减轻 gp120 介导的 HAND 中的神经炎症；大麻二酚（CBD）可降低 NLRP3 基因表达，在 HIV-1 感染的人小胶质细胞系中具有抗炎作用，并已在 HIV 患者中进行炎症控制的临床试验。
炎性小体效应器抑制剂如 VX-765，可抑制 caspase-1，降低 NLRP3 和 IL-1β 的表达，抑制 HIV 相关神经炎症，减少 HIV 感染引起的免疫激活、CD4+T 细胞损失、病毒载量和总 HIV-1 DNA，具有较高的 HIV 治疗潜力。
IL-1β 和 IL-18 在 HIV 感染中的作用较为复杂，一方面它们能够抑制 HIV-1 复制，外源性给予 IL-18 和 IL-1β 及其受体激动剂可抑制 HIV 复制；另一方面，抑制 IL-1β 可减少 HIV 感染中的动脉粥样硬化炎症。因此，IL-1β 和 IL-18 激动剂适用于单纯 HIV 感染和复制的急性期，而抑制剂适用于伴有多种炎症合并症的晚期感染。目前，重组人 IL-1 受体拮抗剂 Anakinra 和抗 IL-1β 单克隆抗体 Canakinumab 已分别在 HAND 治疗和 HIV 感染患者的炎症控制方面进行临床试验。
炎性小体激活可诱导多种细胞死亡，包括焦亡、凋亡、坏死性凋亡和铁死亡，其中炎性小体诱导的细胞死亡是晚期 HIV 感染中 CD4+T 细胞损失的原因。靶向炎性小体诱导的细胞死亡有望保护 CD4+T 细胞，Gasdermin（GSDM）蛋白家族通过诱导膜孔形成导致细胞死亡，有多种 GSDM 蛋白抑制剂可供使用，但使用时需谨慎，因为靶向 GSDM 可能保护潜伏 HIV 储存库。
炎性小体激活剂也具有 HIV 治疗潜力。例如，CARD8 炎性小体可感知 HIV-1PR蛋白酶活性，导致感染细胞焦亡。用 DPP9 抑制剂敏化 CARD8 炎性小体可能清除 HIV 感染细胞，Efavirenz 是一种用于治疗 HIV-1 感染的非核苷类逆转录酶抑制剂，可通过激活 CARD8 炎性小体诱导 HIV 表达细胞焦亡，目前正在进行减少 HIV 持续性的临床试验。然而，大量细胞死亡可能导致细胞内损伤相关分子模式（DAMPs）释放，引起过度炎症和副作用。研究发现，NINJ1 负责细胞膜破裂，靶向 NINJ1 可抑制细胞膜破裂和 DAMPs 释放，避免炎症，且对 GSDMD 诱导的细胞死亡无影响，因此在激活 CARD8 炎性小体时靶向 NINJ1 可能保护 HIV 患者免受过度炎症的影响。此外，翻译后修饰（PTMs）在炎性小体激活中起关键作用，靶向 PTMs 可能为 HIV/AIDS 的炎性小体靶向治疗提供新策略。
总结与展望
HIV 和 HIV 相关因素在感染过程中对炎性小体的激活或抑制作用不同，激活的炎性小体对 HIV 感染和 AIDS 进展的影响也因感染阶段和炎性小体传感器而异。尽管目前对炎性小体在 HIV 感染中的作用已有一定研究，但仍有许多机制和细节有待进一步探索。
由于个体对 HIV 的易感性不同，疾病进展存在差异，且常伴有个性化的合并症，使得 HIV 感染成为最复杂的感染性疾病之一，因此个性化医疗对于 HIV/AIDS 的治疗至关重要。在进行炎性小体靶向治疗时，关键是确定患者当前的感染阶段，可通过联合检测 CD4+T 细胞计数、病毒载量、ART 治疗反应和相关合并症来实现，同时检测特定炎性小体的活性，为患者提供个性化的治疗方案。
然而，靶向炎性小体治疗也存在一些副作用。炎性小体作为先天免疫系统的关键组成部分，不仅参与针对病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）的炎症反应，还调节适应性免疫激活。抑制炎性小体可能导致其他感染性疾病的易感性增加，尤其是在 CD4+T 细胞水平较低的患者中，还可能出现胃肠道紊乱、肝毒性或肾毒性、代谢异常、神经系统症状和皮肤反应等，长期抑制还可能影响骨骼健康，增加心血管疾病和肿瘤的风险。此外，激活炎性小体进行 HIV<
