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这篇综述聚焦于 Th1 极化的 Th17 淋巴细胞（Th17.1/ex-Th17）。这类细胞在自身免疫性疾病发病机制中作用关键且对糖皮质激素有选择性抵抗。文章深入剖析其耐药机制，对比非致病性经典 Th17 细胞，探讨其在机体对糖皮质激素治疗反应中的作用，极具科研价值。
引言
在生命科学与健康医学的研究领域中，免疫系统始终是关键的研究对象。其中，辅助性 T 细胞亚群的研究不断取得新进展。近年来，非经典的 Th1 极化的 Th17 淋巴细胞（Th17.1/ex-Th17）成为科研人员关注的焦点。这类细胞不仅具有独特的促炎潜能，还能穿透血 - 组织屏障，在众多炎症性疾病，尤其是自身免疫性疾病的发病过程中扮演着极为重要的角色。与此同时，Th17.1/ex-Th17 细胞对糖皮质激素的选择性抵抗现象逐渐被揭示，而糖皮质激素作为治疗自身免疫性疾病急性发作的一线药物，探究 Th17.1/ex-Th17 细胞糖皮质激素抵抗的机制，对于预测患者治疗反应、提升治疗效果意义重大。
Th17.1/ex-Th17 细胞的特性
Th17.1/ex-Th17 细胞是一类较为特殊的免疫细胞。与传统的 Th17 细胞不同，它们在细胞因子分泌、转录因子表达等方面都具有独特性。从促炎潜能来看，Th17.1/ex-Th17 细胞能够分泌多种促炎细胞因子，如干扰素 - γ（IFN-γ）、白细胞介素 - 17（IL-17）等。IFN-γ 可以激活巨噬细胞，增强其吞噬和杀伤病原体的能力，同时也能促进炎症反应的扩大；IL-17 则可以招募中性粒细胞到炎症部位，进一步加剧炎症损伤 。在穿透血 - 组织屏障方面，Th17.1/ex-Th17 细胞表达特定的黏附分子和趋化因子受体。例如，它们高表达整合素 β7，能够与肠道黏膜血管内皮细胞上的黏膜地址素细胞黏附分子 - 1（MAdCAM-1）相互作用，使得细胞能够穿越血管内皮细胞层，进入肠道组织等靶器官，引发炎症反应。这种特性使得 Th17.1/ex-Th17 细胞在自身免疫性疾病的发病过程中，能够精准地迁移到病变部位，持续推动疾病进展。在多种自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、炎症性肠病的病灶中，都能检测到大量 Th17.1/ex-Th17 细胞的浸润，这也进一步证明了它们在疾病发生发展中的关键作用。
Th17.1/ex-Th17 细胞糖皮质激素抵抗现象
临床研究和基础实验均表明，Th17.1/ex-Th17 细胞对糖皮质激素存在选择性抵抗。在治疗自身免疫性疾病时，糖皮质激素通常通过与细胞内的糖皮质激素受体（GR）结合，抑制炎症相关基因的转录，从而发挥抗炎作用。然而，当 Th17.1/ex-Th17 细胞暴露于糖皮质激素环境中时，其促炎细胞因子的分泌并未受到明显抑制。体外实验中，用一定浓度的糖皮质激素处理 Th17.1/ex-Th17 细胞后，检测发现细胞培养上清液中的 IFN-γ 和 IL-17 水平依然较高。在动物实验模型中，给予患有自身免疫性疾病的小鼠糖皮质激素治疗，虽然经典 Th17 细胞数量和活性有所下降，但 Th17.1/ex-Th17 细胞在病灶部位的浸润和炎症反应的加剧并没有得到有效控制。这种抵抗现象严重影响了糖皮质激素的治疗效果，使得病情难以得到有效缓解。
Th17.1/ex-Th17 细胞糖皮质激素抵抗机制
- 细胞内信号通路的改变：Th17.1/ex-Th17 细胞内的一些信号通路与糖皮质激素抵抗密切相关。其中，Janus 激酶 / 信号转导及转录激活因子（JAK/STAT）通路在 Th17.1/ex-Th17 细胞中持续激活。STAT3 蛋白的持续磷酸化状态使得其能够不断激活与 Th17.1/ex-Th17 细胞分化和功能相关的基因，包括那些编码促炎细胞因子的基因。而糖皮质激素发挥作用的过程中，需要抑制这些信号通路的活性。在 Th17.1/ex-Th17 细胞中，JAK/STAT 通路的过度激活可能干扰了糖皮质激素与 GR 结合后对下游基因转录的调控，导致糖皮质激素无法有效抑制促炎细胞因子的产生。例如，在 STAT3 持续激活的 Th17.1/ex-Th17 细胞系中，即使给予高浓度的糖皮质激素处理，细胞内 IL-17 的 mRNA 表达水平依然居高不下。
- 转录因子的异常表达：Th17.1/ex-Th17 细胞中存在转录因子的异常表达情况。T - 盒转录因子（T - bet）在 Th17.1/ex-Th17 细胞中高表达，它是 Th1 细胞分化的关键转录因子，同时也参与调控 Th17.1/ex-Th17 细胞的特性。T - bet 可以与 GR 相互作用，改变 GR 的构象和功能。正常情况下，GR 与糖皮质激素结合后，会进入细胞核与靶基因的糖皮质激素反应元件（GRE）结合，抑制基因转录。但 T - bet 的高表达会干扰 GR 与 GRE 的结合，使得糖皮质激素难以发挥对促炎基因的抑制作用。研究发现，在敲低 T - bet 表达的 Th17.1/ex-Th17 细胞中，糖皮质激素对 IL-17 分泌的抑制效果明显增强。
- 表观遗传修饰的影响：表观遗传修饰在 Th17.1/ex-Th17 细胞糖皮质激素抵抗中也起到重要作用。DNA 甲基化和组蛋白修饰等表观遗传改变能够影响基因的表达。在 Th17.1/ex-Th17 细胞中，与促炎细胞因子基因相关的区域可能存在低甲基化状态，这使得这些基因更容易被转录。同时，组蛋白的乙酰化修饰也会影响染色质的结构，使得促炎基因所在区域的染色质呈开放状态，更有利于转录因子与基因结合。而糖皮质激素在发挥抗炎作用时，需要改变这些基因的表观遗传状态，使其趋于沉默。但在 Th17.1/ex-Th17 细胞中，异常的表观遗传修饰阻碍了糖皮质激素对促炎基因的调控，导致糖皮质激素抵抗。例如，通过药物抑制 Th17.1/ex-Th17 细胞中的 DNA 甲基转移酶，进一步降低促炎基因的甲基化水平后，即使给予糖皮质激素处理，细胞内促炎细胞因子的分泌依然增加。
Th17.1/ex-Th17 细胞与经典 Th17 细胞糖皮质激素抵抗机制的差异
经典 Th17 细胞在正常生理状态下对糖皮质激素较为敏感。它们在受到糖皮质激素刺激后，细胞内的 GR 能够迅速与糖皮质激素结合，并通过一系列信号转导过程抑制炎症反应。经典 Th17 细胞中 JAK/STAT 通路的激活程度较低，不会对糖皮质激素的抗炎作用产生明显干扰。在转录因子方面，经典 Th17 细胞主要表达 RORγt 等转录因子，而 T - bet 的表达水平较低，不会像 Th17.1/ex-Th17 细胞那样干扰 GR 的功能。在表观遗传层面，经典 Th17 细胞促炎基因区域的甲基化水平相对较高，染色质结构较为紧密，糖皮质激素能够较为顺利地调控这些基因的表达，抑制炎症反应。相比之下，Th17.1/ex-Th17 细胞的糖皮质激素抵抗机制呈现出多方面的异常，这些异常使得它们在糖皮质激素环境中依然能够保持较高的促炎活性。
糖皮质激素抵抗在机体对糖皮质激素治疗反应中的作用
Th17.1/ex-Th17 细胞的糖皮质激素抵抗对机体对糖皮质激素治疗的反应产生了复杂的影响。在自身免疫性疾病的治疗过程中，由于 Th17.1/ex-Th17 细胞的存在且对糖皮质激素抵抗，即使使用常规剂量的糖皮质激素，也难以完全抑制炎症反应。这可能导致疾病的持续活动，症状难以缓解，患者的病情容易反复。长期来看，持续的炎症刺激还可能引发组织器官的进一步损伤，增加患者发生并发症的风险。例如，在类风湿关节炎患者中，Th17.1/ex-Th17 细胞的糖皮质激素抵抗使得关节炎症持续存在，加速关节软骨和骨质的破坏，导致关节畸形等严重后果。此外，由于糖皮质激素抵抗，临床医生可能会尝试增加糖皮质激素的使用剂量，但这又会带来一系列不良反应，如感染风险增加、代谢紊乱等，进一步影响患者的健康和生活质量。
结论
Th17.1/ex-Th17 细胞的糖皮质激素抵抗机制是一个复杂的过程，涉及细胞内信号通路的改变、转录因子的异常表达以及表观遗传修饰等多个方面。与经典 Th17 细胞相比，Th17.1/ex-Th17 细胞的糖皮质激素抵抗机制具有独特性。这种抵抗现象对机体对糖皮质激素治疗的反应产生了负面影响，严重影响了自身免疫性疾病的治疗效果。深入研究 Th17.1/ex-Th17 细胞的糖皮质激素抵抗机制，有助于开发针对这一特殊细胞群体的新型治疗策略，从而为改善自身免疫性疾病患者的治疗效果提供新的思路和方法。未来的研究可以进一步探索针对 Th17.1/ex-Th17 细胞耐药机制中关键靶点的特异性药物，同时也需要关注联合治疗方案，通过多种药物协同作用，克服 Th17.1/ex-Th17 细胞的糖皮质激素抵抗，为患者带来更好的治疗前景。
